乔布斯 神经内分泌肿瘤 发病机制宣讲培训.pptVIP

NEN治疗靶点探讨;内容提纲;NEN的起源及历史命名众多，认识不断深入;定义;统统都是NEN;;;;PDGFR-α通路控制胰腺β细胞的增值;PDGFR-α控制小鼠成年胰腺β细胞的再生;PDGFR-α控制人胰腺β细胞的增殖;Pdgfr-α通过Erk/Rb/E2f通路调控 β-cell Ezh2表达及增殖;PDGF通路在全身多个系统发育中起重要作用;早期胚胎发育与肿瘤发生过程具有相似性;;建立RIP1-Tag2小鼠模型以预测胰腺NEN疾病发展 SV40在胰腺胚胎发育早期出现，作用不明，正常在4-5周龄时消失 将SV40插入小鼠胰腺β细胞后，胰腺β细胞SV40表达编码了大、小Tag癌基因蛋白，胰岛β细胞成为胰腺NEN细胞 RIP1-Tag2在4-5周左右出现β细胞高增殖 大约在5周左右，增生/不典型增生的胰岛出现可识别的活化的脉管 再经过10-20周之后，产生5-10个囊腺瘤 大约25%的腺瘤发展为侵润性癌;预防试验：5-15周小鼠 干预试验：10-35周小鼠 衰退试验：12-16周;;VEGF所致血管新生与pNET肿瘤生长密切相关;;应用免疫组化可以清晰显示胰腺神经内分泌肿瘤的血管 VEGF表达于内皮细胞（红） PDGF-β表达于周细胞（绿）;神经内分泌肿瘤靶点概述;NET中的肿瘤血管形成;肿瘤分泌激活血管形成的生长因子 生长因子与受体结合并通过相应受体l酪氨酸激酶进行信号转导1,2 生长因子与受体结合过程发生在血管内皮细胞和周细胞表面1,2 经受体酪氨酸激酶转导信号引起血管生长1,2;细胞因子结合内皮细胞或周细胞表面的特异性受体1,2 受体酪氨酸激酶启动细胞的级联信号系统 活化肿瘤相关的过程，如 增殖 迁移 生存 血管形成;VEGFR抑制剂可以在预防试验中有效阻断初始肿瘤的形成 抑制PDGFR可以在衰退试验中诱导大肿瘤的衰退 两者在干预试验中均可有效抑制肿瘤生长;同时靶向VEGFR和PDGFR可能会产生协同作用;RIP1-Tag2模型中，联合VEGFR抑制剂和PDGFR抑制剂可以提高各期Pancreatic NET的疗效;NET中的肿瘤血管形成;NET中的肿瘤血管形成;神经内分泌肿瘤靶点概述;mTOR是PI3K-AKT信号途径中下游的丝氨酸/苏氨酸激酶 在调节细胞的生长、增殖和死亡 抑制PI3K-AKT途径 单克隆抗体 酪氨酸激酶抑制剂 mTOR抑制剂;神经内分泌肿瘤靶点概述;c-KIT表达;c-KIT表达;神经内分泌肿瘤靶点概述;其他靶点;NET肿瘤染色体10q loss与RET基因???关;RET与肿瘤的关系;pancreatic NET分子靶向药物研发;神经内分泌肿瘤分子靶向药物发展;小分子吲哚酮类化合物 分子式：C22H27FN4O2?C4H6O5 分子量：532.6 ATP位点竞争性抑制剂 抑制磷酸化和激活 阻断信号传导;舒尼替尼作用机制;舒尼替尼主要作用靶点;舒尼替尼相关靶点在NET中的表达;舒尼替尼抗血管生成作用;舒尼替尼抑制NET肿瘤血管生成作用;总结;Thank you