基因多态性与环磷酰胺课件.pptVIP

环磷酰胺Dose 1 dose 5 药代动力学情况 * * *1/*1 (21), *1/*6 (22) and *6/*6(6) for CYP2B6*6 * *1/*1 (21), *1/*6 (22) and *6/*6(6) for CYP2B6*6 * *1/*1 (34), *1/*2 (12) and *2/*2 (3) for CYP2C19*2 and *1/*1 (37), *1/*17 (10) and *17/*17 (2) for CYP2C19*17 * *1/*1 (34), *1/*2 (12) and *2/*2 (3) for CYP2C19*2 and *1/*1 (37), *1/*17 (10) and *17/*17 (2) for CYP2C19*17 * ABCB1和CBR1的单核苷酸多态性可以预测接受R-CHOP化疗的弥漫性非霍奇金淋巴瘤患者的毒性 * * 认为ABCB1 and 可用于识别R-chop化疗后骨髓和消化系统毒性高风险的患者Both of * CT基因型患者：ABCB1（rs2229109）→腹泻 (P=0.007) 呕吐 (P=0.003) 未发现TT基因型患者 （突变纯合子）hh基因型：CBR1→贫血 (P=0.018 and 0.026), 血小板减少(P=0.015 and 0.017), 腹泻(P=0.019). * 通过分析宿主药物遗传学背景来预测采用R-CHOP21方案治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床结局和毒性 * DLBCL patients who carried the GSTA1 rs3957357 CT/TT genotypes displayed a better EFS (3-year EFS: 69.4%; s.e.: 5.7%) compared to patients who carried the GSTA1 rs3957357 CC genotype (3-year EFS: 40.9%; s.e.: 9.1%) (P ? 0.024; q ? 0.192) (Supplementary Table 4S and Figure 1a). * 多药耐药蛋白 * 肾小球滤过率小于50 胆红素大于1.2mg/100mg * 基因多态性与环磷酰胺心脏毒性的关系 殷秋忆环磷酰胺的代谢 GSTP（-） 心脏上蛋白丙烯醛加合物累积 环磷酰胺的心脏毒性 毒性： 严重的心肌心包炎 心脏填塞 心律失常 心力衰竭 机制： 直接损伤内皮 氧化应激 损伤线粒体 缺乏GSTP 心型脂肪酸结合蛋白和肉毒碱脂酰转移酶的减少 CTX 的治疗窗较窄，不良反应包括心脏毒性、肝毒性、神经毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等, 且其疗效和不良反应的个体差异大。 药物基因组学的研究进展提示, 与CTX体内过程有关的代谢酶和转运体等的基因多态性, 可能与CTX疗效及不良反应的个体差异密切相关。 相关基因：CYP2B6、CYP2C19ABCB1、CBR1GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4 B-cell NHL CYP2B6 CYP2C19 为证实Yule et al. CTX及其代谢产物的清除下降可导致儿童B-cell NHL复发风险升高 METHODS 方案：COPADM 具体： 环磷酰胺 250mg/m2 bid，d2,3,4 长春新碱 2.0mg/m2，d1 氢化泼尼松 60mg/m2/day，d1-7 多柔比星 60mg/m2，d2 甲氨蝶呤 3g/m2，d1 亚叶酸 15mg/m2，po q6h 鞘内甲氨蝶呤/氢化可的松8-15mg，d2,6 样本收集： B-cell NHL患者49例 收集血浆样本644个 环磷酰胺：250mg/m2 bid，d2,3,4 共6个dose Dose 1：d2 使用环磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12h Dose 5：d4 使用环磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12h RESULTS Dose 5 vs dose 1 CP CL (3.68±1.43 vs 1.83±1.07 L/h/m2） Dose 5 vs dose 1 CP AUC (4.7±1.7 vs 10.3±5.3 mg/ml.min） Dose 1 Cmax 9.8-114.6ug/ml（15-120min） Dose 5 Cmax 8.53-53.7ug/ml（15-60min） RESULTS Dose 5 vs Dose 1 所有代谢产物的AUC0-6h显著增加 Dose 1 DCCP AUC0-6h对无进展生存期具有负相关影响 （再度恶化患者vs无病生存患者）