心力衰竭与心肌微血管障碍—基础研究课件.ppt

* 热休克转录因子1促进心肌微血管新生保护压力超负荷引起的心肌损伤 邹云增 复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 心力衰竭与心肌微血管障碍 世界卫生组织08年10月发布了全球疾病状况 的最新评估报告，心血管疾病是当前导致 人类死亡的最主要原因。 心血管疾病是现代人类的第一杀手 心血管疾病 肿瘤 传染病 (29%) 心血管疾病的主要死亡原因心力衰竭 发病率高：国内患病率0.8%～0.9%，患者约1200万； 预后差： 每年死亡20万，五年死亡率50％； 费用大： 在欧美，治疗费用占整个卫生支出的2%， 　　　　　　 是肿瘤的2倍。 金属蛋白酶MMPs 金属蛋白酶组织抑制物 TIMPs 细胞外基质过渡沉积或降解 心肌细胞基因表达异常 细胞病理性肥大 细胞凋亡 自噬 细胞数量与形态改变 病理刺激 心肌重构 心肌重构是心力衰竭的重要机制 生理性和病理性心肌肥厚 大鼠运动后心肌肥厚的DNA Chip: HSPs HSF1 Sakamoto M, et al. Circ Res 2006: 99 HSF1敲除小鼠运动后心肌肥厚:心功能低下 Sakamoto M, et al. Circ Res 2006: 99 压力超负荷 HSF1？ 心力衰竭 心肌肥厚 Vector Ad.LacZ 实验方法 心脏基因注射 细胞牵张模型 实验动物：HSF1转基因和基因敲除小鼠 培养细胞：心肌微血管内皮细胞 刺激模型：压力超负荷 机械牵张 干预方法：基因转染 压力超负荷 小动物专用超声仪 HSF1对心肌肥厚和心功能的影响 TAC-2W TAC-4W Sham KO WT TG KO WT TG LVEF(%) KO WT TG 0 60 80 100 120 Sham 2w 4w * * * * * # # KO WT TG LVIDd(mm) 0 3 4 5 6 Sham 2w 4w * * * * # # 虽然国外有研究报道在肿瘤组织中HSF1能够调节HIF-1和p53，而在心脏中的调节作用尚未见报道。 Walerych D et al. JBC 2004 Baird N et al. JBC 2006 高血压 心力衰竭 心肌肥厚 HSF1→p53/HIF-1? 血管新生功能异常 HSF1的作用机制? Nature 2007 let-7f miR-15 miR-16 0.0 Relative microRNA singal intensities (Folds of WT-Sham) 0.4 0.8 2.8 1.2 1.6 2.0 2.4 miR-27b miR-17 miR-92a miR-126 miR-130a miR-155 miR-210 miR-320 miR-222 miR-378 WT-Sham WT-TAC TG-TAC KO-TAC # * # # * # * # # * # # * # # * # # * # # * # # * # # # # * * # # * # # * # # 3.0 TG KO TG KO HSF1转基因和基因敲除小鼠 心肌miRNA分析 WT TG KO MS CT 0 100 200 300 400 KO WT TG WT Vessel Density/mm2 * # # Sham TAC Vessel Numbers/well WT TG KO CT MS # # * * 0 25 50 75 100 KO WT TG Sham TAC WT TAC TAC HSF1对血管新生的影响 心肌组织 内皮细胞 Sham TAC VEGF+Ang1+TAC Sham TAC TNP+TAC LVEF(%) KO TG 0 60 80 100 120 * * # # KO TG LVIDd(mm) 0 3 4 5 6 * # # Sham TAC TNP+TAC VEGF+Ang1+TAC Sham TAC TNP+TAC VEGF+Ang1+TAC 血管新生对HSF1转基因和基因敲除小鼠 心肌肥厚和心功能的影响 TG KO VEGF GAPDH KO WT TG WT Sham TAC KO WT TG MS CT MS CT MS CT VEGF GAPDH 0 0.5 1.0 1.5 2.0 KO WT TG WT VEGF Expression (Fold) * # # Sham TAC WT TG KO CT MS # # * * 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 * VEGF Expression (Fold) HSF1对VEGF表达的影响 心肌组织 内皮细胞 GAPDH HIF-1 KO WT TG WT TAC Sha