遗传学课件线粒体遗传病教程文件.pptVIP

mtDNA结构 16569 bp 11778 G→A 精氨酸→组氨酸→产能减少→视神经细胞退行性变→视神经萎缩 第五章 线粒体遗传病 （ disease of mitochondrial inheritance） 教学要求 熟悉线粒体的结构特点 掌握线粒体的遗传特性 了解线粒体突变的类型和常见的线粒体病 1894年, Altmann发现动物细胞中线粒体。 1963年，M.Nass和S.Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在有DNA。 1981年，Anderson发表完整人线粒体DNA序列 1987年,Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber病的关系的研究后，明确地提出线粒体DNA突变可以引起人类的疾病。 mtDNA疾病118种，30多种疾病相关的基因突变。 mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000 bp左右。 D环区包括mtDNA重链复制起始点，重轻链转录的启动子。 外环为重链（H）富含G 内环为轻链（L）富含C 12种多肽链 12S rRNA 16S rRNA 14种tRNA 1种多肽链 8种tRNA mtDNA: 双链环状的DNA分子、裸露不与组蛋白结合,分散在线粒体基质中，长约5um、含16569个碱基对。 mtDNA共有37个基因 2种 编码 rRNA(12S和16S）基因 22种 编码 tRNA基因 13种 编码 蛋白质基因 mtDNA与nDNA不同: ①其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。 ②线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变 并容易得到保存。 ③每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子。 ④每个细胞可具有数千个mtDNA分子 。 （一）mtDNA具有半自主性 线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。 二、线粒体DNA的遗传学特征 （二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同 密码子 核DNA mtDNA UGA 终止 色氨酸 AGA,AGG 精氨酸 终止 AUA 异亮氨酸 甲硫氨酸 AAA 赖氨酸 天冬酰胺 CUU,CUC,CUA,CUG 亮氨酸 苏氨酸 （三）mtDNA为母系遗传 母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 （四）复制分离和“遗传瓶颈” mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制和随机分离。 人类每个卵细胞中大约有10万个mtDNA，但只有极少部分（2～200个）可以随机进入成熟的卵细胞而传给子代，这种卵细胞形成期mtDNA数量剧减的过程称遗传瓶颈（genetic bottle neck）。 线粒体的遗传瓶颈与复制分离 （五）阈值效应与异质效应 如果同一组织或细胞只具有一种mtDNA，例如全部是突变型mtDNA或全部是野生型mtDNA就称为同质性(homoplasmy)； 如果同一组织或细胞同时具有突变型和野生型mtDNA则称为异质性(heteroplasmy)。 当mtDNA突变体的比例超过一定范围、野生型mtDNA的数量不足以维持呼吸链的功能时，组织或器官就会出现异常, 这种现象被称为阈值效应(threshold effect)。 一个伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（MERRF）家系中 患者均具有母系来源的mtDNA （六）mtDNA的突变率 1. mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 2.mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。 3.mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。 4.mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。 第二节 mtDNA突变与人类疾病 线粒体疾病(mitochondrial disease or mitochondrial disorders )是遗传突变引起线粒体代谢酶缺陷，致使ATP合成障碍、能量来源不足导致的一大类异质性病变。 一、线粒体遗传病的突变类型 1.碱基突变 错义突变:通常发生在mtDNA蛋白质编码序列上，导致所编码的氨基酸发生改变。 也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病（LHON)和神经肌病。 已发现引起LHON的多个mtDNA突变均为点突变 如ND4第340位G