七调血脂药物.pptxVIP

第七节　调血脂药物　 Lipid Regulators;高血脂 ??发福? 心脑血管疾病 ??肥胖 –使仪态不美，丧失自信 ??严重危及生命健康;概 述;;4.腿肚子抽筋，并经常感到刺痛，可能是胆固醇积存在腿部肌肉里引起的。 5.肥胖者胆固醇积于肝脏内会引起肝肿大，在深呼吸时可触到肝脏的下边缘。  6.睑黄疣是中年妇女的血脂增高的信号。;调血脂药物分类 ??（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 –羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 –植物固醇类 –胆汁酸结合树脂 ??（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 –烟酸类 –苯氧乙酸酯类 ;降胆固醇类药物作用机制和部位;降甘油三酯类药物作用机制和部位;主要学习内容 一、降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 –洛伐他丁 二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物 苯氧烷酸类药物 –吉非罗齐 ?? 三、烟酸及其衍生物 –烟酸　 ;一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 ??;洛伐他丁　Lovastatin Lovastatin;Discovery;1998销售排行 ??2 辛伐他丁3976.1（M$) ??7 阿托伐他丁钙2200.0（M$) ??11 普伐他丁钠1643.0（M$) ??33 普伐他丁940.0（M$) ??45 洛伐他丁745.0（M$) ; 理化性质 ??1、氧化 Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应 ??生成二酮吡喃衍生物;理化性质 P156;体内活化 ??Lovastatin是前药 –在体内水解为羟基酸衍生物 –成为（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂 ??Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物 ;药理作用 ??可竞争性抑制HMG-CoA还原酶 –选择性高 –能显著降低LDL水平 –并能提高血浆中HDL水平;作用机制 ??当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成 ??同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低 ??因为肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少;Lovastatin的构效关系 ;同类药 ：辛伐他汀;同类药：普伐他丁;发展方向 ?? 天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无???重不良反应?? 化学结构复杂–异构体多, 合成不易?? 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂 寻找提升HDL的药物（预防+治疗！） ;暂停销售西立伐他汀钠 “拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药?? 对其在美国致人死亡事件，公司解释–美国患者在服用“拜斯亭”同时，还使用了降低甘油三脂的药物“吉非罗齐” –同时使用可能导致横纹肌溶解 –而这一危险的用药方式在的使用说明中被明确禁止 –在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂;二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物;吉非罗齐Gemfibrozil;发现 ;数百个芳氧乙酸衍生物;吸收和代谢 ??在体内被广泛代谢 ??尿中排泄的原形药仅占5% ??代谢物大都随尿排出 ;合成;Gemfibrozil 的构效关系 ;三、烟酸及其衍生物 ??烟酸　Nicotinic acid ;发现 ??烟酸类维生素 –维生素B5或维生素PP ??曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆中的甘油三酯 ??抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生素作用无关 ;作用特点 ??Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱 ??Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值 ??最近确认Nicotinic acid为少有的脂蛋白LP降低药 ;烟酸的前药 P161;主要学习内容 ??重点药物 –洛伐他丁 –吉非罗齐 ??调血脂药的分类和机制