m5g分子模拟平台的建立和蛋白质模子溶液的研究.pdf

摘要 摘要 蛋白质相关问题是后基因组时代的研究重点。蛋白质保持特定的三维结构是 其行使所有功能的物理基础。随着基因和蛋白质工程技术的发展，蛋白质序列 获得的速度很快，而三维空间结构数据相对较少。蛋白质折叠相关研究对蛋白 质设计，疾病成因等方面研究有决定作用，已经成为众多相关学科研究中的核 心问题。本文以蛋白质模型化合物和蛋白质分子模型为手段，从折叠热力学驱 动力和溶剂环境对折叠影响两个方面研究蛋白质折叠问题，并讨论了所需使用 的理论和实验工具(分子模拟方法和微量热方法)。 目前蛋白质折叠全原子分子动力学模拟中存在着毫秒碍(microsecond barrier)：计算机模拟以分秒为时间步长进行积分，计算模拟蛋白质的折叠事件， 而折叠过程需要毫秒或更长的时间。本文在利用并行计算模式组建实验室内部 计算机集群(cluster)提供的计算能力的同时，结合P2P模式，对相关算法进行 改进，建立了基于虚拟运行环境和移动代理的P2P计算平台M5G，利用Intemet 上大量闲置的个人计算机进行粗粒度分布并行分子动力学计算机模拟。 在蛋白质相关研究中，微量热方法是十分重要的工具，可以提供蛋白质分子 之间、蛋白质分子与溶剂以及蛋白质分子与变性剂(或改性剂)之间的热力学 信息。本文记录了一台等温流动混合型微热量计组装、调试和校正过程，并利 用该微热量计测定了一些工业使用的溶剂体系的过量焓数据。 本文用该微热量计进行了蛋白质模型分子的溶液热力学行为研究。大多数 蛋白质的天然环境并不是单纯的水溶液环境，而是含有许多有机物质的复杂环 境。有机物质对蛋白质的溶解度、变性行为、折叠和解折叠及酶的活性等都有 很大影响。由于蛋白质结构的复杂性，而量热方法得到数据是宏观的、综合的 和非特异性的，不直接反映微观分子尺度信息，所以采用了简单的小分子酰胺 作为模型化合物进行研究。糖类和多元醇与蛋白质的相互作用非常重要，能增 强蛋白质分子的疏水相互作用等。本文采用三种醇作为模型，研究了多羟基化 合物在水溶液中与蛋白质模型分子的相互作用。微热量计测量了甲酰胺在醇水 溶液中的稀释焓，利用McMillan．Mayer理论得到了它们的各级焓作用系数，根 据溶质一溶质相互作用和溶质一溶剂相互作用对结果进行了讨论。 分子模型和计算机模拟是蛋白质折叠研究中的基础工具，本文使用一种简化 模型进行蛋白质折叠热力学研究。由于目前常用的简化蛋白质模型大多以残基 为单位对溶剂平均化简化，没有显式考虑溶剂效应，本文提出一种新的简化模 型进行溶剂化扩展，并用此模型考察了溶剂对折叠的影响。 氧化三甲胺(TMA0)和尿素溶液对蛋白质折叠的相反作用是蛋白质溶液研 究中的重要问题，本文通过全原子分子动力学模拟研究了TMAO和尿素水溶液。 通过对溶液结构和溶剂化的分析，得N-者溶液行为差别在分子结构和电荷分 布等方面的根源。 本文以M5G平台为基础，使用并行复制交换法对模型蛋白质．15个氨基酸残 基多肽进行了全原子分子动力学模拟，通过分布并行加速模拟过程，在慢速网 络连接的个人计算机上实现高的加速比，捕获了蛋白质Ⅱ螺旋完整形成事件，同 时获得了多肽溶液微观结构和温度关系等热力学和动力学信息。 关键词：分子模拟；P2P计算；蛋白质简化模型；微量热计；过量焓；TMAO； 尿素 Abstract RelatedstudiesonProteinalethefocusofthe the post-genomeera．Maintaining three-dimensionalstructureof isthe basisfortheexerciseofall proteinsphysical function becomesthecore biologicalofproteins．Research specific ofproteinfolding relatedto andmolecular to