非核苷类hiv-1逆转录酶抑制剂6-萘硫基取代hept类似物的分子设计、分解及生物活性研究.pdf

复旦大学博士论文 摘要 摘 要 二十年来，HIV逆转录酶抑制剂的研究取得了重大的进展，在己上市的22 个抗艾滋病药物中，有14个即来自于HIV逆转录酶抑制剂，它分为两类：核苷 已有许多报道。其中，卜乙基-5-异丙基一6一苯基尿嘧啶(MI(c一442)甚至进入了 三期临床，但由于它能激活一种肝脏酶加速对蛋白酶抑制剂的代谢，最终不得不 化合物可用于治疗对其它NNRTIs产生耐药性的病毒感染。HEPT类似物所显示的 优良生物活性和可成为抗AIDS药物的前景激励我们对其进行进一步的结构修饰 和改造，以期发现活性及耐药性均优于文献报道的NNRTIs类新药。 首先，我们利用计算机辅助药物设计对6一苯硫基HEPT类似物进行了 (NNIBP)的疏水性氨基酸残基环境和其口袋上部尚有未被利用的空间，增加6一位 芳环的体积和降低6一位芳环上的电子云密度，有利于增强其与周围氨基酸残基 之间的疏水作用和n—n相互作用。另外，HEPT的∞位被适当体积的基团如异 丙基取代时，可以充分干扰HIV一1逆转录酶残基Tyrl81构象，在Ⅳ_』位引入适 当长度的侧链改善其亲脂性，均将有利于化合物与酶结合而提高活性。据此，我 们设计了6a哥口6卢_萘硫基、6伊卜硝基萘硫基、6矿1一氯萘硫基等取代的HEPT 类似物，Dock分析结果表明此系列目标物均能与逆转录酶上的非核苷类结合口 袋(NNIBP)很好的匹配。从理论上来说所设计的目标物应具有较强活性。 本论文以烷基丙二酸乙酯为原料经缩合、氯化，烷基化和硫代四步反应合成 目标物FD01．29。同时，开发了一条有效的合成l位取代卢礤硫基类似物的方法。 以5一烷基一68-(卜硝基萘硫基)脲嘧啶为原料，经硝化，硅烷化保护与氯甲基 烷基醚进行胪J烷基化反应得目标物FD31-33：该产物经进一步还原、乙酰化得 目标物FD34．37。 本论文共合成了38个6口—和6俨萘硫基HEPT类似物，其中a系列目标物23 个，口系列15个；考察了儿种胪』位烷氧甲基侧链以及5种c-5位烷基取代 基对抗HIV活性的影响。 生物活性研究结果表明：a系列化合物抗HIv_1活性普遍高于卢系列；在6矿 萘环的l位引入硝基使目标物的生物活性大幅提高。卜苄氧甲基-5-乙基-6-(卜 复旦大学博士论文 摘要 F 一5一异丙基一6一(卜萘硫基)脲嘧啶次之，(FDlO，ICm=O．057M，sI=579)。 另外，以上两个目标物均具有中等的抗变异病毒株活性。 化参数之间的定量关系进行了系统研究，建立了具有较强预测能力的QSAR模型 同时发现降低6位萘环的电子云密度，可增强目标分子与残基Tyrl81之间”一 Ⅱ相互作用；^q位侧链末端苯环的构象要有一定的取向，靠近残基Tyr31B和 PR0236时对活性有利。 复旦大学博士论文 摘要 Abstract hasachieved Inthe researchonHIV inhibitors 20 reverse—transcripltase(RD years all22 anti·HIV comefromHIVRT drugs，14 greatsuccess．AmongFDA-approved aredividedintotwoclasses：nucleoside inhibitors．they inhibitors nonnucleoside rNRTIs)and reverse·trans