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从降糖药的作用机制谈安全降糖 中国人民解放军总医院临床药理研究室 王睿教授 随着医疗水平的不断提高，新药的研究、开发与临床应用使许多疑难杂症得到了有效地控制，但同时，对医疗安全也提出了更高的要求。药物不良反应(adverse drug reaction ADR)是影响医疗安全的一项重要指标。据JAMA报道，通过对1966年至1996年美国4个数据库中的153份研究报告进行荟萃分析，严重不良反应的发生率为5.7%，致死性不良反应发生率为0.32%。1994年美国不良反应的死亡率仅次于癌症、心脏病、卒中，位居同年人口死亡率的第四位[1]。而在发展中国家，不良反应的危害更加不容忽视。我国ADR事件不断发生, 统计表明，90年代以来，我国药物不良反应发生率为5.0%，即5000万例病人中，有250万例是与药物不良反应有关的；住院病人致死性不良反应为19万例，占住院病人的0.38%，占因药物不良反应住院病例的7.9%。2006年国家药品不良反应监测中心共收到药品不良反应病例报告近37万份，全国每百万人口平均药品不良反应病例报告284份[2]。药物的不良反应轻则增加患者痛苦、导致新的疾病，重则致残致死，已经成为人类健康的巨大威胁。二十世纪最大的药害事件－反应停事件引起世界震惊，1956年至1963年全世界共出现了11000多例由反应停导致的海豹儿畸形，停用反应停9个月后，海豹肢婴儿才停止出现，但后果已无可挽回，约半数儿童已死亡，存活着也给社会和家庭带来深重的负担。这是发生在二十世纪规模最大的、世界性的、最悲惨的药物灾难。 糖尿病是全球最常见的慢性非感染性疾病之一，患病率正在逐年上升。国际糖尿病联盟2006年公布数据显示，全世界糖尿病患者已经超过2亿，我国糖尿病患者也已经接近4000万,以目前的增长趋势,预计到2025年,中国的糖尿病患者将超过5000万,仅次于印度居世界第二位3]。我国目前虽然已经很少使用，但是仍然有少数偏远地区还在使用。另一个药物曲格列酮，在上市前的临床对照研究中，丙氨酸转氨酶(ALT)升至正常高限3倍以上者明显多于安慰剂组，上市后不久就出现了肝毒性的报告，肝毒性发生率高达1．9％ ，严重者需要进行肝移植甚至引起死亡。曲格列酮的肝毒性已经超过了其治疗作用，因此不得不撤出市场[4]。2005年Nissen SE等研究表明另一种噻唑烷二酮类药物——muraglitazar可增加主要心血管事件发生风险和死亡率[5]，因此FDA几乎无限期地推迟了百时美施贵宝公司的申请。这都提示降糖药存在许多潜在的不良反应，重视药物的不良反应已成为糖尿病治疗必然趋势。本文将结合常用降糖药的作用机制对其安全性进行阐述。 一、磺脲类药物通过关闭胰岛β细胞膜上的三磷酸腺苷（ATP）依赖的钾通道（KATP）来刺激胰岛素分泌。KATP通道由来自两种不同亚单位的4个亚单位构成。Kir-6.2构成内向整合器，K+通过此通道由细胞内流向细胞外。SUR-1亚单位调节KATP通道的开关，在血浆葡萄糖水平增加时，磺脲类药物与其结合，使KATP通道关闭，K+在细胞膜外聚集，引起关闭通道周围的细胞膜去极化，引起微环境内电压依赖型L型钙通道的开放，使Ca2+从细胞外进入细胞内，从而刺激胰岛素颗粒的移位和出胞。磺脲类类药物进入人体后大多在肝脏代谢，无活性或微弱活性的代谢产物经肾脏和胆道排泄[6]。磺脲类药物的主要不良反应与其作用机制密切相关： 1、低血糖反应：正常情况下，胰岛素分泌的调节与血糖水平呈反向调节关系。理想的胰岛素促泌剂应该能恢复异常的2型糖尿病餐后胰岛素早相分泌，并能增加适量胰岛素的分泌以克服胰岛素抵抗，并且仅在高血糖时刺激胰岛素分泌，随血糖变化及时调节胰岛素分泌，使血糖平稳，但目前的磺脲类药物均不能达到以上要求，因此容易导致低血糖。高龄、肝肾功能不全或营养不良时药物浓度升高，更容易出现低血糖，因此禁用磺脲类。 2、体重增加：也是胰岛素促泌剂对胰岛素的刺激分泌不能符合生理需要的结果，糖分得到比较充分的利用，使脂肪和蛋白质的合成增加而导致肥胖。 3、心血管不良反应：关于磺脲类药物的心血管不良反应目前仍有争议，其原因可能在于KATP通道存在于心肌细胞和血管平滑肌细胞，磺脲类关闭KATP，阻断心血管组织由于缺血所致的KATP通道开放带来的保护作用，即心脏的缺血预适应[7]。1970年，美国UGDP公布了为期8年的前瞻性随机研究结果，表明甲苯磺丁脲8]。但与此相反， Klamann等对一组245例服用格列本脲并以急性心肌梗死就诊的2型糖尿病患者进行了研究，通过平均6.5年的随访显示该组人群的死亡率或梗死面积并不比非磺脲类药物使用组增加 [9]。 5、药物相互作用：由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，因此在蛋白结合上能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素