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HBV持续性感染机制研究 　　文章编号：1009-5519（2008）13-1986-02 中图分类号：R5 文献标识码：A 　　 　　HBeAg与HBcAg约有75％共同的氨基酸序列，但HBeAg和HBcAg的二级结构不同，各有特异的抗原决定簇。 HBeAg的功能不是很清楚的，因为在病毒的装配、复制或者感染中并不需要HBeAg。HBeAg不仅能通过胎盘诱导胎儿的免疫耐受，导致出生后的慢性HBV感染；HBeAg存在且水平高时，患者对HBV的免疫应答反应低，对抗病毒治疗的疗效差[1]。现就近来关于HBeAg导致HBV感染免疫耐受研究情况尤其在分子水平上发挥免疫调节作一综述。 　　 　　1 HBeAg与HBV垂直传播及慢性化 　　 　　HBsAg和HBeAg阳性母亲的新生儿如果未行任何处理绝大部分将会感染HBV，而且90％以上会发展为慢性。作为一种分泌到血循环的小分子蛋白，HBeAg可以通过胎盘而进入脐带血中。HBsAg和HBeAg阳性母亲的新生儿脐血中可检出HBeAg而不能检出HBsAg，提示HBeAg可通过胎盘，新生儿在宫内已暴露于HBeAg。Yun等[2]在脐带血中测得HBeAg阳性率为56.9％，而有的研究更是高达88％。这些可能是导致HBsAg、HBeAg阳性母亲的新生儿高感染率及慢性化的主要原因。如果母亲是HBeAg阴性的HBV携带者，新生儿容易发展为急性肝炎，并且很少进展为慢性[3]。说明了HBeAg作为一种耐受原，能降低新生儿对HBV的免疫应答，从而导致慢性化感染，是小儿长期保持免疫耐受状态(高水平的病毒血症和对感染细胞免疫应答的抑制)的重要因素。 　　一般认为HBV感染细胞的免疫清除，发生于核壳蛋白表达在肝细胞膜上和T淋巴细胞被激活后。HBeAg阻断细胞毒性T淋巴细胞，将免疫攻击有感染的肝细胞转移开。所以，HBeAg阳性的免疫耐受期感染者即使在HBV高复制状态，但肝脏只有轻微或者没有损伤。但是，HBeAg阴性变异的HBV急性感染，常常会导致急性自限性肝炎，或者是更重的肝炎。爆发性乙型肝炎发生的研究也证实急性重型肝炎与HBeAg阴性变异相关[4]。说明了HBV感染后HBeAg对机体的免疫应答有调节作用致病毒长期存在。 　　 　　2 HBeAg在乙肝发病机制中的作用 　　 　　2.1 HBeAg影响宿主细胞免疫活性：目前认为对HBV感染慢性化最有决定性的是辅助性T细胞(Th)，Th细胞在免疫应答过程中起着十分重要的??节用，是免疫调节的中心枢纽，特异性Th细胞的异常必然会导致其它免疫细胞的功能异常。Th细胞可辅助细胞毒性T细胞发挥杀伤功能，Th细胞异常就可导致Tc细胞杀伤力的降低；Th细胞可辅助B细胞产生抗体，Th细胞异常也可导致B细胞特异性抗体产生降低。Th细胞可根据其分泌细胞因子的不同分为不同的亚群：Th1、Th2细胞。Th1和Th2细胞分泌的细胞因子可以相互下调对方的生长分化，刺激自身增殖。正常的免疫应答必须保持Th1/Th2的平衡。HBeAg作为一个耐受原，可能影响其中某些环节的启动而导致应答低下。研究发现[5]，HBeAg能通过调节Th细胞亚群的分化调节机体免疫，用HBeAg和HBcAg分别免疫纯种小鼠，发现用HBeAg免疫后表现为Th2反应类型，而用HBcAg免疫则表现为Th1类反应。Milich等[6]提出影响HBe/eAg特异Thl/Th2细胞平衡的因素：（1）抗原结构：HBcAg和HBeAg，HBcAg倾向于诱导Thl类反应，HBeAg倾向于诱导Th2类反应；（2）MHC和可识别的T细胞位点，不同的T细胞识别位点决定不同的Th表型；（3）Th1或Th2细胞的交叉反应性．有相同特异性的Th细胞由于免疫原结构的不同而分化为不同的亚群；（4）T细胞耐受Thl比Th2更完全，Th2优先逃避免疫耐受；（5）分泌性HBeAg优先耗竭Thl细胞；（6）活体内细胞因子作用下，特异性HBV亚群可引起偏向于Thl或Th2细胞的反应。由于HBeAg诱导Th2型细胞免疫反应，而Th2型细胞与Thl细胞相比，易导致免疫耐受，使HBV宫内感染的新生儿Th细胞对HBV抗原物质呈低反应，所有的反应也以Th2型为主，抑制细胞内HBV的清除。另外，Margaret等[7]发现HBeAg可以引起HBcAg特异性T细胞耐受。由于以上原因，宫内感染儿在胎儿期受到HBV抗原物质，尤其是HBeAg的直接刺激和诱导，使T细胞尤其是Th细胞产生免疫耐受，导致Th细胞对HBeAg的反应性降低，无抗体产生或仅有低滴度抗体，Tc细胞不能有效清除感染细胞内的HBV病毒，引起HBV官内感染的新生儿对HBV免疫耐受，成为HBV无症状携带者。其根本就在于HBeAg引起Th细胞低反应及Thl/Th2失衡所致的Th细胞异常。George等[