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NO和CO对低氧肺动脉高压调节研究进展 　　摘 要 低氧PAH在慢性阻塞性肺病中起着重要的作用，其主要特征是肺动脉中膜平滑肌细胞增生、肥大和表型转化及细胞外基质的异常沉积，明确一氧化氮合酶（NOS）/NO、血红素加氧酶（HO）/CO在低氧PAH形成中的调节作用，对深入了解低氧PAH的病理生理具有重要意义。 　　关键词 NO和CO 低氧PAH研究进展 　　 　　低氧性肺血管结构重建和肺血管收缩反应增强是低氧PAH的两个主要环节。内源性气体以其独有的持续产生、迅速传播、作用广泛等特点，对肺循环的作用比对其他器官更具有特殊意义。因此，NO和CO的发现使低氧PAH发病机制得到进一步的深入研究。 　　 　　NO的来源和对低氧PAH的调节作用机制 　　NO的来源：NO是体内发现的第一个气体信号分子，由L-Arg在NOS催化下生成。NOS分为3种，即内皮型 NOS（eNOS）、神经型NOS（nNOS）和诱生型NOS（iNOS）。iNOS出现于被激活的巨噬细胞和血管平滑肌细胞中，在肝细胞、中性粒细胞和心肌细胞中均有表达，nNOS出现在中枢和周围神经系统，eNOS出现在血管内皮细胞［1］。在生理情况下NO主要在血管内皮细胞经eNOS催化生成，在炎症、低氧、细胞因子刺激等病理情况下也可经iNOS催化在血管平滑肌细胞、血管外膜细胞等细胞中生成。NO主要通过激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），升高细胞环磷酸鸟苷（cGMP）水平，使血管平滑肌舒张，发挥舒张血管、抑制细胞增殖以及抗血小板聚集等多种生物学效应［1］。 　　NO在低氧性PAH发病中的机制： 　　⑴直接抑制肺动脉平滑肌细胞（PASMC）增殖：研究发现，影响L-Arg-NOS-NO-血管平滑肌体系的任何环节均与肺动脉的压力有关。外源性给予NO前体L-Arg通过产生NO，增加cGMP不仅扩张肺血管降低肺动脉压，而且缓解肺血管中膜增厚，减轻外周动脉肌化。吸入NO在成年大鼠及新生鼠都能显著减轻慢PAH的肺动脉肌化程度［2］。在低氧性PAH形成过程中内源性NO生成受损，肺血管和肺组织NO合成和释放减少，应用NO供体硝普钠（SNP）呈浓度和时间依赖性的方式抑制PASMC增殖［3］。 　　⑵诱导PASMC凋亡：慢性低氧刺激明显抑制PASMC凋亡，给予L-Arg可促进凋亡相关分子Fas和Caspase-3的表达，诱导低氧性PASMC??亡［3］。高肺血流性PAH大鼠外源性给予L-Arg后，细胞凋亡建指数倍增，凋亡基因激活，Fas表达进一步上调，诱导PASMC凋亡［4］。 　　⑶NO诱导肺动脉胶原合成减少，抑制细胞外基质堆积：L-Arg能够明显降低低氧大鼠肺动脉Ⅰ型胶原的合成和组织含量，减轻血管细胞外基质的重建［5］。L-Arg治疗分流术后的大鼠，明显抑制肺动脉Ⅰ和Ⅲ型胶原及其前胶原mRNA的过度表达，减少胶原生成，同时，促进胶蛋白降解的主要分子MMP-1表达增加，而抑制胶原蛋白降解的关键物TIMP-1的表达减少，以抑制高肺血流诱导的肺血管基质重建［6］。 　　⑷NO防止低氧引起的肺血管内皮损伤，保护内皮细胞的屏障作用和肌层内膜连接，而抑制平滑肌细胞及其前体细胞的增殖和前体细胞向平滑肌细胞的转化，防止低氧性肺血管结构重建。在低氧性PAH时，外源性给予NO前体L-Arg通过产生NO、增加cGMP不仅扩张肺血管降低肺动脉压［7］，而且缓解肺血管中膜增厚，减轻外周动脉肌化。吸入NO在成年大鼠及新生鼠都能显著减轻慢性低氧性PAH的肺动脉肌化程度［8］。 　　 　　CO的来源和对PAH的调节作用机制 　　CO的来源：CO是继NO之后发现的气体信号分子，HO广泛存在于人和哺乳动物组织细胞中。CO可在血红蛋白代谢过程中由HO催化产生，发挥与NO相似的舒张血管、抑制平滑肌细胞增殖等生物学效应，近年研究显示，肺血管平滑肌细胞和内皮细胞均有HO蛋白的表达，是内源性CO生成和释放的重要场所之一。目前已知体内HO主要分为诱导型（HO-1）、原生型（HO-2）和HO-3三种。HO-1主要分布于脾、肝、网状内皮系统和骨髓，以脾最多。HO -2是生理状态下的主要存在形式，主要分布于脑组织内，生成CO作为神经递质。HO-3是单拷贝的基因产物，其催化活性最低，组织分布及生物学特性尚未完全阐明。血管平滑肌细胞和内皮细胞是内源性CO生成和释放的主要场所。 　　CO对PAH的调节作用机制： 　　⑴抑制PASMC增殖和促进其凋亡。实验研究表明内、外源性CO都能抑制低氧诱导的PASMC增殖和促进其凋亡，这可能参与CO体系对低氧性肺血管结构重建的调节机制，核因子-kB（NF-kB）及Caspase-3可能分别涉及CO调节PASMC增殖与凋亡的调控途径，该效应的细胞信号转导机制为干预丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径中