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p53与宫颈癌关系探讨 　　[摘要] 宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤,目前其死亡率居世界首位,每年约有300 000名妇女死于此病,严重危害着女性的生命与健康,其发生、发展及预后受到诸多因素的影响。p53基因是一种抑癌基因,在许多恶性肿瘤中异常表达,但研究发现宫颈癌中p53功能的缺失却少见。该文将综述p53和宫颈癌的关系。 　　[关键词] p53;宫颈癌;关系 　　[中图分类号] R737.33[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)01(b)-011-02 　　 　　宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤,其发病率仅次于乳腺癌,是引起女性癌症相关性死亡的重要原因。宫颈癌常见的病理类型以鳞癌为主,约占90%,其余为腺癌、小细胞癌等。其发病机制目前尚不清楚,但许多研究表明,人乳头状瘤病毒(HPV)与宫颈鳞癌的发病密切相关[1],抑癌基因 p53在宫颈鳞癌的发生、发展及愈后中有重要意义。本文对p53与宫颈癌作一综述。 　　1 p53与宫颈癌的发生 　　1.1 p53、CIN、宫颈癌 　　p53基因是公认的抑癌基因,位于17号染色体的P13.1位点含有11个外显子和10个内含子,编码含393个氨基酸残基的p53蛋白,p53蛋白是一种核内磷酸化酶,在体内以四聚体形式存在,半衰期为20～30 min。在细胞DNA受损伤时,p53蛋白与基因的DNA相应部位结合,使细胞停滞于G1期,抑制解链酶活性,并与复制因子A相互作用,参与DNA的复制与修复.以便细胞有足够的时间修复损伤。如果修复失败,则通过上调诱发凋亡的基因,促使细胞凋亡,从而防止细胞恶变。 　　但野生型p53蛋白半衰期短,难以检测,突变型p53蛋白则较稳定且半衰期长,易用免疫组化法检测出。宫颈癌组织中检测到的p53蛋白阳性表达,可能是突变型或野生型p53蛋白同其他细胞蛋白如MDM2蛋白、hsP70结合生成的稳定复合物[2]。研究表明,宫颈癌组织中p53蛋白的阳性表达率为(40.0%～48.2%)[3-5],而且随着肿瘤分化程度的下降,表达呈上升趋势。宫颈癌与宫颈上皮内瘤变(CIN)之间p53蛋白阳性有无差异,不同的研究方法可能得出不同的结果,但几乎所有研究表明宫颈癌与宫颈上皮内瘤变(CIN)p53蛋白阳性高于宫颈炎组织[2-6]。 　　1.2 p53、HPV与宫颈癌 　　有报道99.7%子宫颈癌活检标本中可以检测到HPV-DNA[1]。HPV有相当多的亚型,根据其致病力分为高危型和低危型,??危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82等,主要引起宫颈癌和上皮内瘤样病变(CIN),低危型有HPV6、11、42、43、44、54、61、70、72和81等型,主要引起生殖器疣[7]。HPV16和HPV18型是子宫颈癌中最常见型别,尤其HPV16型占该病毒感染的50%以上[8]。国际癌症研究协会(IARC)对已发表的85份研究,其中10 058个子宫颈癌病例进行分析,发现超过2/3的子宫颈癌病例与HPV16型(51.0%)或HPV18型(16.2%)感染有关[8]。 　　研究表明,宫颈癌组织中p53突变率较低(3%～20%),但p53蛋白阳性率较高(49%左右)[9-10]。用免疫组化方法检测p53蛋白阳性,并不等于p53基因突变只是意味着有基因突变的可能,李惠芳等[9]推测:致宫颈癌变的异常p53蛋白大多数是由于HPV感染后,通过E6/p53蛋白复合物的形成所致,少数是由于p53基因错义突变所致。已有研究表明,HPV16通过癌基因E6编码的E6蛋白与p53蛋白结合[11],结合的蛋白可使p53失活,并在细胞内堆积,参与致癌。HPV16侵入宫颈基底细胞后,还可通插入等方式整合到人染色体的某一位点致p53基因突变,错义突变的p53蛋白具有很强的代谢稳定性,易在细胞中沉积,致使含量增高,可用免疫组化方法测出[6]。突变的p53基因致p53蛋白异常而失活,参与致癌。 　　2 p53基因多态性 　　p53基因多态性研究较多的是第4外显子第72位密码子多态性。正常人体细胞中克隆出的p53 cDNA存在两种变异形式:编码脯氨酸(Proline,p53Pro)的CCC和编码精氨酸(Arginine,p53Arg)的CGC。Koushik A等[12]对1998～2002年45篇文献做meta回归得出结论,p53第72位密码子多态性与宫颈癌早期无关(OR,1.1;95%CI=0.9～1.3),与宫颈鳞癌和宫颈腺癌有轻微增高的危险性(OR,1.7;95%CI=1.0～2.7)。李骏等[13]对检索到的1998～2004年39篇病例对照文献的meta分析认为,p53第72位密码子Arg/Arg基因型可增加亚洲人