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TLR信号途径关键转接分子MyD88研究进展 　　摘要：髓样分化因子(myeloiddifferentiationfactor88，MyD88)是Toll受体(Toll-likereceptor，TLR)信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。从MyD88的结构、基本功能、在Toll信号传导通路中的作用以及与免疫耐受、炎症性肠病、心血管疾病等疾病作用进行了综述。 　关键词：MyDS8；信号通路；综述 　中图分类号：R34 　　文献标识码：A 　文章编号：1673-7717(2007)12-2504-03 　　 　　天然免疫系统是由能够识别病原相关分子模式(Pathogen-associated molecular parents，PAMPs)的受体介导的，这些受体统称模式识别受体(Pattem recognition re-ceptor，PRR)，此类受体信号转导所激活的信号通路控制着各种免疫应答所要表达的基因，通过信号转导级联效应引起效应分子的表达，最终启动天然免疫和获得性免疫反应，有效对抗病原微生物感染。Toll受体(Toll-llke receptor，TLR)是一类新近发现的PILR，在天然免疫反应中发挥着极其重要的作用。已发现TLR的家族有13个成员，虽然不同的TLR所识别的PAMPs有所侧重，但髓样分化因子88(myeloid differentiationfactor 88，MyD88)是此类信号转导通路中关键的转接分子，是信号向下游转导的关键靶分子。本文将最近有关MyD88的研究作以简要综述。 　　 　　1.MyD88的结构和基本功能 　　 　　MyD88属于TolL/IL-1R家族和死亡结构域(death do-main)家族成员，相对分子质量为3.5×106，本质是一种胞质可溶性蛋白，结构上有3个功能区域，N端的死亡区(death domain，DD)。中间区域及C端的Toll区。DD区约有90个氨基酸，可以介导有DD序列的蛋白质与蛋白质之间的相互作用，Toll区类似于IL-1受体的胞质区，约有130个氨基酸，通过募集连接蛋白来传递信号。DD是与启动细胞凋亡信号途径中的接头分子相互间进行信号转导的特征结构，但现在还没有发现其介导细胞凋亡。对MyD88进行缺失突变的研究明：只有DD和中间区共同被表达才能激活NF-kB，其他的组合皆不能激活NF-kB。 　　在MyD88基因敲除鼠中，LPS的所有诱导活性几乎完全消失，同时腹腔内注射高剂量的LPS，该鼠颗存活96小时以上，且血清中IL-6、TNF-α、IL-1β不增加，而所有野生型鼠在96h内全部死亡；提示MyD88基因敲除鼠可抗LPS诱导致死，证明MyD88在LPS活化通路中起关键作用。基因剔除小鼠亦证实MyD88处于TLR信号转导的-中心位置，因为此类小鼠对IL-l、IL-8的刺激被废除，但对LPS的刺激可以以延迟的方式产生效应。最终激活NF-KB和MAK激酶，提示LPS刺激有独立于TLR/MyD88之外的信号转导途径，这与TLR4突变的C3H/HeJ和C57BL/10SeCr小鼠也能对LPS产生微弱的反应结果相一致。 　静息状态下，MyD88调节蛋白――Toll相关蛋白(Toll-interracting protein，Tolllp)与MyD88下游激酶――IL-1R相关激酶(IL-1R-associated kinase，IRAK)结合在一起，一旦Toll受体与配体结合，招募接头分子，再招募IRAK时，Tollip就从二聚体上脱落下来，使IRAK完成自动磷酸化，完成信号向下游的传递。 　　 　　2.TLR信号转导通路与MyD88 　　 　　MyD88依赖性信号转导途径是TLR信号传导的共同通路。现有资料表明TLP,2，3，4，7，9的信号传导均通过该途径完成信号传导。其信号转导的过程为：当TLR与PAMPs结合后，受体发生二聚化，此时胞质中Toll的TIR结构域与MyD88的羧基末端相互作用，MyD88用它的DD募集下游同样含死亡作用域的丝/苏氨酸蛋白激酶(Serine/threonine-kinase)IRAKl和IRAK2，导致IRAK自身磷酸化；磷酸化的IRAK脱离MyD88与TRAF6(TNFR-associat-ed factor,TRAF家族中的一员)结合，TRAF6活化引起两条不同途径的信号转导，一条包括P38MAPK家族和c-junNH2-terminal激酶(Ink)；另一条是活化MPKKK(mitogen-activated protein kirme，或称MAP3K)家族成员N1K(NF-kB-inducing kinase)，后者的磷酸化激活IKB激酶(IkB kin