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妊娠期糖尿病遗传学研究进展 　　摘要：孕妇胰腺β细胞若不能有效对胰岛素抵抗做出有效地补偿将诱发妊娠期糖尿病，但具体的发病机理仍未有结论，遗传因素可能导致妊娠期糖尿病的发生。本文主要阐述妊娠期糖尿病的遗传学研究进展，以便确定妊娠期糖尿病发病的基因能够更好地了解其发病机制，并能够及时有效地预防。 　　关键词：妊娠期糖尿病 遗传学 基因 　　 　　妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是指妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退，妊娠期才出现或发现糖尿病。由于种族不同GDM的发生率也有差异。GDM可导致多种严重并发症，可引起新生儿畸形、早产、巨大儿、窒息、低血糖等，并且会增加母婴患II型糖尿病的风险，严重危害母婴健康。GDM发病机制复杂，可能与遗传基因缺陷、胰岛β细胞功能异常、胰岛素抵抗等有关。很多报道认为GDM具有遗传性。研究显示，有糖尿病家族史的孕妇比一般的孕妇患GDM的几率要高2.3倍，不论糖尿病史来源于父系还是母系。对GDM的遗传学进行研究能够更好地阐明其发病的机制，为预防GDM的发生提供一定的基础。下面就GDM的一些重要的潜在基因做一阐述： 　　一、INSULIN（INS） 　　由于胰岛素在糖尿病发病中的重要作用，INS成为研究糖尿病的重要基因。可变数目串联重复序列(VNTR)是近年来发现的具有高度多态性的遗传标记，起始于INS翻译起始密码子上游的596bp处。根据串联重复数目的不同分为3类：I类由26~63个重复单位组成，II类由64-140个重复单位组成，III类由141-209个重复单位组成。目前认为VNTR的I类等位基因与I型糖尿病易感性相关，而III类等位基因与I型糖尿病保护性相关。关于VNTR与GDM的相关性研究还很少。在一项斯堪的纳维亚GDM患者的研究中，没有发现与INS VNTR有相关性。而另一项在希腊的研究发现，患GDM的孕妇的VNTR III类等位基因频率比正常孕妇体内要高。对于INS VNTR在GDM的潜在作用还需要其他种群人口的更多数据来验证。 　　二、IRS1 　　胰岛素受体底物-1（IRS-1）的表达和酪氨酸磷酸化对维护胰岛素敏感组织起关键作用。由于IRS1在信号转导途径中的关键作用，众多人研究其与II型糖尿病和GDM是否具有相关性。体外实验表明Gly972Arg多态性降低酪氨酸磷酸化程度，抑制胰岛素受体激酶的活性，从而产生胰岛素抵抗。Falluca等人研究结果显示，白人GDM妇女IRS1Arg972等位基因频率要高于正常糖耐量的妇女。而另外的两项研究却得到相反的结果。Shaat等人在斯堪的纳维亚所妇女的研究中，GDM妇女的IRS1Arg972等位基因频率与正常孕妇相近，无统计学差异。Tok等人的结果也显示GDM妇女Gly972Arg的基因频率与正常妇女相近。虽然这两项研究没有表明Gly972Arg多态性是否与GDM有相关性。但有研究表明Gly972Arg多态性与肥胖、空腹血胰岛素及血糖水平有关。 　　三、INSR 和 IGF2 　　胰岛素通过结合胰岛素受体(INSR)并激活相应的底物起始对血糖的调节。所以INSR成为研究糖尿病的重要的候选基因。INSR的突变能引起严重的胰岛素抵抗状态。Ober等人研究三个种群背景INSR KPNI多态性和GDM的相关性，结果显示，白种和黑种人INSR KPNI等位基因频率显著高于对照组，而在西班牙种群中无显著性差异。 　　胰岛素样生长因子2（IGF2）是一个单链多肽分子，与胰岛素原具有同源性，在细胞增殖分化、程序性细胞死亡和转化中具有重要的作用，并且能够影响胰腺β细胞的生长，调节β细胞的复制和凋亡。有研究表明IGF2的变异与GDM有相关性。Ober等人研究三个种群背景IGF2 BamHI多态性是否与GDM有相关性。结果显示，黑种人和西班牙种人中，GDM患者IGF2 BamHI等位基因频率与对照组相当，而在白种人中，GDM等位基因比对照组低。 　　四、KCNJ11和SUR1 　　β细胞ATP敏感性钾通道在胰岛β细胞分泌胰岛素过程中发挥重要作用。它由两个亚单位组成:内向整流型钾通道亚家族J成员11（KCNJ11）和磺酰尿类受体1基因（SUR1）。这两个基因都位于染色体11p15.1上，分别编码SUR1受体和Kir6.2蛋白。二者共同调节β细胞的膜电位和胰岛素的分泌。 　　KCNJ11仅包含一个外显子，无内含子，Gloyn等报道KCNJ11基因突变会引起新生儿糖尿病，并且可能与高胰岛素血症有关。虽然国内外研究结果都显示，KCNJ11基因的多态性与II型糖尿病发病关系密切，但是否与GDM的发病有相关性的研究较少。Shaat等人的研究显示KCNJ11E23K的突变与GDM的高发有密切关系，优势率为1.1