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染色体异常与儿童急性淋巴细胞白血病关系研究进展 　　【中图分类号】R733.71【文献标识码】A【文章编号】1005-2720(2009)07-0283-04 　　 　　急性白血病(acute leukemia，AL)在儿童恶性肿瘤性疾病中占首位，是我国儿童恶性肿瘤性疾病主要的死亡原因之一。急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)占小儿白血病的75%[1]。ALL是造血系统恶性增生性疾病，为造血干细胞在分化过程中的某一阶段发生分化阻滞、恶性增生所致，是克隆病、基因病。国外资料表明80%～90%以上的ALL具有克隆性染色体异常[2]，其与儿童白血病治疗的疗效、预后密切相关。现将儿童常见染色体核型异常及近期研究成果综述如下。 　　 　　1 儿童ALL常见染色体异常 　　 　　1.1 Ph染色体：由于第9号染色体长臂3区4带(9q34)断裂，其脱落的部分易位到22号染色体长臂1区1带(22q11)，由此形成的异常22号染色体即为费城染色体(philadelphia chromosome，Ph染色体)。这种易位使9号染色体长臂远端的ABL原癌基因易位至22号染色体的BCR基因断裂点，在分子水平上形成BCR-ABL融合基因。约5%的儿童ALL伴Ph染色体阳性，这是儿童ALL预后不良的独立因素之一[3]。 　　1.1.1 BCR-ABL融合基因与白血病发病机制：Bcr-Abl融合蛋白(BCR-ABL)包括多个功能域，具有复杂的生物学活性。目前有关BCR-ABL与白血病发病机制的研究，可归纳如下。 　　1.1.1.1 持续增强的酪氨酸激酶活性：蛋白质的磷酸化修饰是体内蛋白质类物质活性快速调节的重要方式之一。酪氨酸激酶是细胞内广泛存在的一种主要的蛋白激酶，能催化ATP分子的r-磷酸基团转移至蛋白分子中的酪氨酸残基，磷酸化的蛋白质分子通过一系列细胞信号转导，调节细胞增殖、分化和凋亡等。正常情况下，酪氨酸残基受到酪氨酸激酶和磷酸化酶的精密调控，磷酸化的酪氨酸残基只占1%以下。9号染色体上的c-ABL基因编码的蛋白质具有酪氨酸激酶的活性，表达水平随着髓系细胞的成熟而减少。BCR-ABL则具有持续增强的酪氨酸激酶活性，其主要涉及的靶蛋白为Crkl、Shc、Fes、Vav和Paxillin等，影响细胞增殖、分化和凋亡等的信号转导过程[4，5]。 　　1.1.1.2 抑制凋亡：BCR-ABL通过下列途径，削弱细胞对生长因子的依赖性：①激活细胞内的Stat系统，使Stat蛋白磷酸化并作为有活性的转录因子进入核内，影响相关基因的表达，进而改变靶细胞增殖与分化。②作用于白细胞介素-3受体、干细胞受体等生长因子受体，干扰生长因子对细胞的增殖调控，引起细胞的过度增殖。 　　上述各种机制相互交叉，共同影响细胞增殖、分化和凋亡，从而导致白血病的发生。 　　目前已可通过逆转录病毒转染、转基因、基因敲入等技术，将BCR-ABL融合基因导入鼠科动物体内，并合成P190和P210，建立白血病动物模型，进一步证实BCR-ABL基因的致白血病作用[4，6]。 　　1.1.2 Ph?+-ALL儿童的临床特点：儿童ALL的Ph阳性率约为5%，较成人低。其BCR基因断裂点约90%位于m-BCR，仅10%位于M-BCR；而成人ALL的Ph阳性率为20%，其BCR基因断裂点约50%~80%为M-BCR，20%~50%为m-BCR；慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)CML的Ph阳性率约为90%~95%，其BCR基因断裂点99%以上为M-BCR，m-BCR则小于1%[4]。 　　Arico等[7]系统分析了326例Ph?+-ALL儿童初诊时的临床特征，结果显示：年龄范围0.4~19.9岁，平均8.1岁，其中2岁以下者占11%，1岁以下者仅1人；男性占64%；外周血白细胞总数50×10?9/L者约占一半，[8]也认为Ph?+的儿童ALL具有年龄较大，男性比例偏高，白细胞总数较高，免疫分型以B细胞系为主，易发生CNSL，CR后的复发危险度Ph?+较Ph?-者提高4倍，预后极差等临床特点。 　　1.1.3 Ph?+-ALL儿童治疗、预后：BMT和化疗是目前治疗BCR-ABL阳性儿童ALL主要手段，5年EFS为27%~50%[9，10]。文献报道[11]，Ph?+-ALL儿童行骨髓移植后3年、5年、10年无事件生存率(EFS)分别为56%、51%和46%，研究显示首次完全缓解(CR)后选择配型相合的有关供者(matched related donor，MRD)BMT疗效最好。Ph?+-ALL儿童的预后除与治疗方案有关外，还与初诊时年龄、白细胞计数及泼尼松应有关[7]。