新型吡酮酸类化合物的设计合成与活性研讨.pdf

中文摘要 本文对吡酮酸类化合物的合成、构效关系及其药理活性研究进展进行了综 述。对吡酮酸类化合物的合成及双重修饰方法进行了研究，合成了一系列吡酮酸 ● 类潜在的抗支原体、抗肿瘤化合物，制备了具有吡酮酸和咪唑双重药效基团的吡 酮酸酯类新型双前药化合物。向步进行了生物活性测试，结果表明，所设计、合 成的化合物具有潜在的开发前景二)一寸一一- 一、对哒墅墼耋些盒塑的盒盛杰垫、药堡适：巨、翅翌j差墨及结构修饰的重点诸 方面的研究进展进行了综述分析。向定了以吡酮酸类化合物为研究对象，针对 该类化合物普遍存在的生物体内吸收度低，抗支原体效果差的缺陷，确定了利 用咪唑、酰氯、磺酰氯、氯甲酸酯对吡酮酸类化合物3位羧基和7位哌嗪基的 4位进行结构修饰的方案，同时将烷基化试剂引入毗酮酸结构之中，以期获得 兼具抗菌和抗肿瘤活性的双前药；一，一一 二、详细探索了卜烷基一6一氟一7一(4-取代哌嗪基)-1，4-二氢一4一氧代喹啉一3 羧酸的合成方法。f以2，4-二氯一5一氟苯甲酸为起始原料，合成了本研究所使用 的基本化合物，利用吡酮酸类似物7位哌嗪基上4位氮存在的活性氢为反应修 以期改善吡酮酸类化合物的生物利用度和抗菌活性，同时筛选有抗支原体、抗 肿瘤活性的毗酮酸类化合物。利用这一设计思想共合成了22个7位取代哌嗪基 毗酮酸类似物(其中19个为未见文献报道的新化合物)。卜7一‘ 三、攀于众多酰基硫脲类化合物有抗真菌，抗病毒，抗细菌等广谱生物活性， 而吡酮酸类化合物的抗真菌，抗病毒效果较差，设想将两者有机结合起来，希 望得到兼具两者特点的新化会物√律细研究了通过酰氯与硫氰酸钠反应制备酰 基异硫氰酸酯的合成条件，合成了系列酰基异硫氰酸酯中间体，并经加成反应， 合成了12个(10个未见文献报道)7一(4一酰基硫代氨甲酰基一1一哌嗪基)毗酮 酸类似物。 四、对以环氧氯丙烷为连接分子合成具有吡酮酸一咪唑双重药效团分子的合成方 法进行了探索。向毗酮酸类化合物与硝唑类化合物的拼接方法进行了研究。最 终选定了在碱硅框化剂存在下用吡酮酸类似物与卜碘乙基一2一甲基一5一硝基一咪 唑成酯的合成路线，合成了一系列新型吡酮酸咪唑乙酯类双前药化合物a经元 素分析、-IIN～IR、IR等手段确定了所合成化合物的结构。所合成的29个吡酮酸 咪畔乙酯化合物均为未见文献报道的新化合物。 ； 五、合成的化合物经初步体外活性测试，发现由于吡酮酸酯类不具备吡酮酸类 抗菌剂所必须的3位游离羧基，与对照物诺氟沙星相比均有降低。抗厌氧菌活 性正在测试中。 、 陕、论文工作期间共合成化合物79个，其中58个未见文献报道。，卜 ABSTRACT reviewedthe have recentadvancesinthe Inthis studiesonthe thesis，we modificationand relationship，structure composition，synthesis，structure-activity of