水杨酸系高分子药物的分解、体外释药与生物粘附性评价.pdfVIP

摘 要 水杨酸系药物的结肠定位释放可以有效治疗炎性肠病、风湿病甚至癌症。这 类药物的结肠靶向方式很多，其中高分子药物是一种新的尝试，只是其药物上载 率、药物释放速率或者载体的不可降解性限制了其应用。聚酸酐是生物可降解型 生物粘附材料，用于制刹后可以在肠道部位长时间作用，显著提高制剂疗效。本 论文的目的就是要将水杨酸类药物引入聚酸酐主链，以得到生物粘附性的、高载 药率的、生物可降解的高分子药物，引导药物在胃肠道下部位置的集中释放。主 要内容如下： 1．将5．氨基水杨酸和己二酸酐反应得到含有药物分子残基的二元酸单体，在不 同的温度下熔融缩聚得到主链含有生物活性物质5．氨基水杨酸的系列聚酸酐前 等方法证明了聚合物具有预期的结构，VPO法测定了聚合物的分子量，结果表 右1。 2．PCBFAS系列前体药物是生物可降解型高分子药物，在模拟体内胃肠道条件 下可以降解释放出5一氨基水杨酸和5一乙酰氨基水杨酸，用高效液相色谱法可 以测得降解液中药物的释放量，结果表明释药速度受到聚合物分子量、介质口H 内释放的总氨基水杨酸量为4．2％，PCBFASl(Mnl0770、}的释放率为2．5％： PCBFASl在pH2．0时，35h内总释放率仅为1 4％，pH8．0时，13h释放率即超 而胃和小肠内容物及胃酶、胰酶等对于PCBFAS的药物释放无明显促进作用。 说明其在模拟胃肠道上部条件下释药慢，而在下部的释药快，因而有望实现 5-ASA的结肠释放。 3．将两分子水杨酸通过己二酰氯连接成含有水杨酸残基的二酸单体，和端羧基 化的聚乙二醇通过熔融共缩聚得到主链载有水杨酸和聚乙二醇的聚[双(邻一羧苯 II 1H—NMR、DSC和GPC及静态接触角分析仪等方法对其结构和性质进行了表征。 随PEG含量从5％增加到35％，聚合物的静态接触角降低(预示着亲水性增加1， 而聚合物的载药率都在43．5％以上，最高可达71．3％。 4．P(BOCA：PEG)系列高分子药物可以在模拟胃肠道条件下释放出水杨酸，用 HPLC测定了降解液中水杨酸的释放量，发现其释放速率受到聚合物结构以及外 部条件的影响：首先是共聚物中PEG含量增大时，释药速度加快，在pH8．0的 ／，一，、，。—、一—～。7”、 P(BOCA—PEG)(80：20)15h内释放了13 4％的水杨酸，而投料比相同但Mw为4956 的共聚物释放率为8．3％；在不含大鼠盲肠内容物的PBS(pH8．01中， 5h 内基本无sA释放，这也说明了盲肠内容物及pH值对于sA的释放有较大的影 响。说明合适PEG含量的P(BOCA：PEG)不会在胃部和小肠，而主要在结肠部位 定点释放出水杨酸，治疗炎症等相关疾病。 制备方法不同微球具有不同的表面形态，如熔融法制备的微球表面致密，而相转 变法制备的微球表面很粗糙。 6用翻肠法测定微球粘附比例的方法代替常用的微型天平测定粘附力的方法评 物的生物粘附性，发现微球生物粘附比例受到聚合物结构、微球降解时间及制备 方式等因素的影响：除了参比材料PCL微球的生物粘附比例较低f2％)外，高分 子药物微球的生物粘附比例都在48％以上，有些高达86％，而聚酸酐参比材料 II】 加，两类聚合物微球的生物粘附比例都随聚合物分子量增加丽降低；将PCBFAS2 微球的生物粘附也有相同趋势，说明口服给药后这些聚酸酐前体药物制剂会随着 向胃肠道下部转运而产生越来越强的粘附性，因而能在更长时间内在此部位释放 药物分子，这和生物粘附性结肠给药的特征是完全是一致的。微球的粘附比例还 与制备方法相关，熔融法和溶剂挥发法制备的微球粘附比例不及相转变法微球粘 附比例高，这可能是因为微球的表面不同的缘故；粒径小于50}xm微球粘附率可 达95％以上，而粒径6009m的微球最多可以粘附86％。可以认为上述聚酸酐型