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二膦酸盐类药物合成 【关键词】二膦酸盐;合成;衍生物 二膦酸盐类(Bisphosphonates,BPs)药物是上世纪70年代开发出来的一种抗代谢性骨病药物，现已被广泛应用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤引发的高钙血症、赫伯特氏病、骨转移性疾病等代谢性骨病[1]。目前临床上使用的二膦酸盐药物依据其年代先后和结构特点分为3代。药物的发展带来了作用强度的相对增强，但并未解决二膦酸盐在临床应用中的一些缺陷[2]。新型二膦酸盐类药物的合成及研究是近年的研究热点。 1二膦酸盐类药物概述 二膦酸盐类药物(图1)的基本结构(图2)是由2个膦酸基团连接在1个中心碳原子上形成的“P??C??P”结构，此种结构为Fleisch最初于上世纪60年代受焦磷酸盐的启发而获得，为焦磷酸盐的类似物[3]。 论文百事通与焦磷酸的骨架“P??O??P”不同，BPs的“P??C??P”结构对酶和许多化学物质稳定。它能与骨质中的羟基膦灰石(HA)呈高亲和力，与钙离子形成螯合物，吸附于骨无机质表面，促进破骨细胞的凋亡、抑制骨吸收[4]，还能刺激成骨细胞的增殖、成熟[5]。 二膦酸盐类药物按照分子作用机理[6]的不同可分为两类：不含氮二膦酸盐以及含氮二膦酸盐。不含氮的二膦酸盐(如氯曲膦酸钠)通过在破骨细胞形成毒性代谢产物或抑制酪氨酸蛋白磷酸酶的活性而发挥作用。含氮二膦酸盐(如阿伦膦酸钠、唑来膦酸)抑制破骨细胞甲羟戊酸途径中的焦磷酸法尼酯合酶(FPPS)，这种酶对破骨细胞发挥功能所需的GTP酶信号蛋白的异戊二烯化起着重要作用，GTP酶信号蛋白对于细胞的形成、活性及凋亡是非常重要的，二膦酸盐类药物的这种作用促进了破骨细胞的凋亡和抑制骨吸收。也有研究表明[7]，含氮二膦酸盐对于破骨细胞的作用可能实际是由于未异戊二烯化GTP酶的蓄积作用导致，而非减少了蛋白质的异戊二烯化作用。此外，二膦酸盐类药物在细胞学和组织学水平的作用包括以下几个方面[6,7]：①诱导破骨细胞的程序性死亡;②抑制破骨细胞的生成和活性;③刺激成骨细胞的增殖、成熟。其作用从骨的整体平衡来说，使得骨的生成增加而代谢减少，从而使骨密度增加。BPs类药物在这三个水平的作用是紧密联系的。 2现有二膦酸盐类药物的合成 目前主要在临床上应用的二膦酸盐药物分子结构中R1为羟基(1?掺腔???1,1?捕?膦酸盐)，从第一代依替膦酸钠发展到第三代唑来膦酸，其分子结构的变化主要体现在侧链R2上[8]，包括以下方面：①引入杂原子;②引入氨基;③引入氮杂环;④脂肪链长短的变化。虽然结构存在着差别，但这些药物的合成主要有着两条基本的路线。 2.1经由羧酸出发的直接合成 1?掺腔???1,1?捕?膦酸盐的合成首先制得相应的羧酸，然后与亚磷酸、PCl3(或PCl5、磷酰氯)反应得到膦酰化产物，水解而得(Scheme1)。单独使用羧酸与亚磷酸反应得不到产物，PCl3、PCl5以及POCl3等酰化试剂是必须的。 此种路线虽然简便，但我们在前期利用此种路线进行的一种结构的二膦酸盐合成反应中发现，在反应进行一段时间后反应物固化，难于搅拌，起始反应物为两相不相溶的试剂，因此会影响反应进程和产物的生成，收率较低。此种方法的缺点还包括对试剂的要求严格，反应要求较高的温度。 Kieczykowski等[9]用甲基磺酸作为溶剂克服了上述缺点，从γ?舶被?丁酸出发获得了较高产率的阿伦膦酸钠。Divvela等[10]报道了1种新的一步反应合成二膦酸及其钠盐的方法(Scheme2)，由氰化物在甲基磺酸水溶液的作用下得到相应的羧酸，后者在PCl3的作用下得到的磷酸盐化合物水解产生相应的二膦酸(pHlt;2)或其单钠盐(pH=4.2～4.5)。该方法产率较高、条件温和，甲基磺酸既作为氰基水解的催化剂又作为反应溶剂，节约了成本，制得的利塞膦酸及其单钠盐的产率分别为79%和71%。此法同样适用于其他二膦酸盐的制备，例如伊班膦酸钠等。 2.2经由酰卤出发的间接合成 间接合成法(Scheme3)首先通过酰卤和亚磷酸三烷基酯发生Michaehs??Arbuzov反应生成酰化膦酸烷基酯，随后再和亚膦酸二烷基酯发生羰基加成反应生成相应的二膦酸盐的烷基酯，后经二膦酸盐烷基酯的脱烷基化得到相应的二膦酸盐类。脱烷基化反应可用酸水解，酸水解1?掺腔???1,1?捕?膦酸酯条件较为强烈，用盐酸溶液回流水解可得到产物。Mallard等[11]用6mol/L的盐酸在室温下水解卞苯基取代的1?掺腔???1,1?捕?膦酸酯，水解速率很快，只要45min即可完成。 Scheme3IndirectsynthesisofBPs间接合成法的优点在于不仅适合于合成对称的二膦酸烷基酯，同时也适合于不对称二膦酸烷基酯。但此种路线与直