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髓样分化因子MyD88研究进展 　　摘 要髓样分化因子(myeloiddifferentiationfactor88,MyD88)是Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)信号通路中的一个关键接头分子,在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。本文对MyD88的结构与基本功能、所介导的信号传导通路,及其与疾病的关系进行了综述,尝试在生物化学水平上解释这些疾病可能的发病机制,为临床预防治疗提供依据。 　　关键词MyD88;信号通路;相关疾病 　　 　　1MyD88的结构与基本功能 　　 　　MyD88属于Toll/IL-lR家族和死亡结构域家族成员,相对分子质量为3.5×10 4,本质是一种胞质可溶性蛋白,结构上有3个功能区域,N端的死亡区(deathdomain,DD),中间区域及C端的Toll区。DD约有90个氨基酸,可以介导有DD序列的蛋白质与蛋白质之间的相互作用,Toll区类似于IL-1受体的胞质区,约有130个氨基酸,通过募集连接蛋白来传递信号。DD是与启动细胞凋亡信号途径中的接头分子相互间进行信号转导的特征结构,但现在还没有发现其介导细胞凋亡。KawaiT等研究发现只有MyD88分子死亡区和中间区共同被表达才能激活NF-κB,其他的组合皆不能激活NF-κB[1-2]。此外,ZhangFX等发现在MyD88基因敲除鼠中,LPS的诱导活性几乎完全消失,而腹腔内注射高剂量LPS的则可存活96小时以上,而所有野生型鼠在96h内全部死亡,提示MyD88基因敲除鼠可抗LPS诱导致死,证明MyD88在LPS活化通路中起关键作用[3]。 　　静息状态下,MyD88调节蛋白-Toll相关蛋白(Toll?interractingprotein,Tollip)与MyD88下游激酶-IL-1R相关激酶(IL-1R?associatedkinase,IRAK)结合在一起,一旦Toll受体与配体结合,招募接头分子,再招募IRAK时,Tollip就从二聚体上脱落下来,使IRAK完成自动磷酸化,完成信号向下游的传递[4]。 　　 　　2MyD88介导的信号传导通路 　　 　　TLRs在先天性免疫系统中起重要作用,不同的TLR对应着不同的接头蛋白分子及相应的信号传导机制,从而导致不同的生物学效应。其信号途径包括MyD88依赖性和非依赖性两种。MyD88依赖性途径主要介导NF-κB活化和细胞因子产生,而非依赖性途径主要负责LPS诱导IFN,可诱导基因IP-10、糖皮质激素衰减反应基因16、干扰素调节基因1表达和DC成熟[5]。其依赖性途径如下:当TLR与相应配体结合后发生二聚化,此时胞质中Toll的TIR结构域与MyD88的羧基末端相互作用,活化的MyD88用它的DD区募集下游同样含死亡作用域的丝/苏氨酸蛋白激酶IRAK1和IRAK2,导致IRAK自身磷酸化;磷酸化的IRAK脱离MyD88与TRAF6(TNFR?associatedfactor6,TRAF家族中的一员)结合,TRAF6活化引起两条不同途径的信号转导,一条包括P38MAPK家族和c-junNH2?tetminal激酶(Jnk);另一条是活化MPKKK(mitogen?activatedproteinnase,或称MAP3K)家族成员NIK(NF-KB?inducingkjnase),后者的磷酸化激活IκB激酶(IKBkinases,IKKs),导致IκB的泛素化而从IκB/NF-κB复合物释放,NF?KB由此活化转位进核,导致一系列特定基因的表达,从而产生原发性致炎因子如TNF-α,IL-1等,完成炎症的信号转导过程[5-6]。 　　 　　3MyD88与疾病的关系 　　 　　3.1MyD88与肝细胞癌 　　炎症是肝细胞癌发生的一个重要因素,而IL-6就是一种重要的炎症因子,其产生主要依赖于MyD88的信号刺激。徐红梅利用化学致癌物二乙基亚硝氨(diethylnitrosamine,DEN)诱导小鼠肝细胞癌模型,发现雄性小鼠依赖MyD88信号刺激产生较大量IL-6,从而诱导癌变。而在雌性小鼠或者IL-6缺陷的小鼠,则不易于发生DEN诱导的肝细胞癌。同时,MyD88缺陷鼠其肝脏损害及导致肝细胞癌的效应也将被阻断。其机制可能为为Kupffer细胞经MyD88信号刺激高分泌IL-6,IL-6再通过JNK2STAT途径激活STAT3,从而引发免疫抑制,肝细胞凋亡和组织修复等一系列反应,并最终导致癌症的发生。总之,DEN诱导鼠IL-6分泌升高,从而造成肝脏炎症性损害并终致癌的过程中,MyD88是必须的分子[7]。 　　3.2TLR/MyD88途径与系统性红斑狼疮 　　系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,S