单核苷酸多态性与乳腺癌化疗应答唐金海.ppt

单核苷酸多态性与乳腺癌化疗应答Single Nucleotide Polymorphisms and Chemotherapy Response of Breast Cancer 唐金海 江苏省肿瘤医院 Tang-jinhai Jiangsu cancer hospital SNP的研究意义 药物治疗疗效预测直接关系到患者的预后和生存： 不同个体对药物的敏感性差异很大，难以准确预测治疗的效果，导致治疗上的一定盲目性； 肿瘤细胞对化疗药物的耐药常导致化疗失败； 当前肿瘤的预后主要依靠临床分期——大小、浸润范围、深度、淋巴结转移数，以及远处转移等进行判断，但这些因素只能评价群体患者，并不能科学地预测个体患者的转归，迫切需要寻找有效的分子标志来预测肿瘤治疗效果。NIH、NCCN、St.Gallen(2007) SNP的研究具有很大的希望： 单核苷酸多态性（SNP）检测可作为药物疗效预测的可靠分子指标，其研究已成为国际新宠； 单核苷酸多态性（ Single Nucleotide Polymorphisms, SNP）是指在基因水平上由于单个核苷酸位置存在置换、颠换、缺失或插入等变异而引起的DNA序列改变而形成的多态性。SNP已成为第三代遗传分子标记。 SNP是形成个体间差异的重要遗传学基础： ● 疾病的易感性； ● 化疗的敏感性； ● 预后判断。 SNP的分子学基础 关于HapMap计划（2002~2005、2007) 国际人类基因组单体型图计划（The International HapMap Project）是继国际人类基因组计划（The Human Genome Project，HGP）之后人类基因组研究领域的又一个重大研究计划。 HapMap计划起始于2002年，由美、加、中、日、英、尼日利亚等国研究机构发起、参与及完成。 2003年，我国863计划生物领域专家委员会首席科学家强伯勒教授，在上海召开的第三届国际人类基因组组织亚太地区会议和第四届亚太人类遗传会议上宣布，中国将在年底正式启动“中华民族基因组单核苷酸多态性（SNP）目录的构建和研究。 我国由中科院北京基因组所牵头，承担3号、21号和8号染色体短臂单体型图的构建，约占总计划的10％。 我国的初步研究已表明：在若干重要疾病相关SNP的频率方面， 我国人群与西方人群有显著差异。 单核苷酸多态性概念 ■ 单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，简称SNP）是指在基因水平上由于单个核苷酸位置存在置换、缺失或插入等变异而引起的DNA序列多态性。 ■ 继限制性酶切片段长度多态性（RFLP）和短串联重复序列多态性（STR）之后，SNP已成为第三代遗传分子标记。 分子生物学基础 ● 单核苷酸：核苷（脱氧核苷）和磷酸以磷酸酯键连接 形成的核苷酸（脱氧核苷酸）。 ● 核 酸：核苷酸之间以磷酸二酯键连接形成多核苷 酸链，携带和传递遗传信息。 DNA OR RNA 序列问题最重要： 单核苷酸多态性对基因功能影响 SNP主要从三方面影响基因功能 1、编码区SNP（cSNP）： 根据是否改变编码的氨基酸分为非同义cSNP和同义cSNP 2、调节区SNP （rSNP）：影响基因的表达和调控，使基因的表达量产生变化。 ● 哺乳类动物基因相似性高（如人、鼠、犬等）； ● 人鼠有约99%的基因相同，在基因开关的调控下，表现为人或鼠。 3、内含子SNP （iSNP）：可能在mRNA水平的调控中起作用。 等位基因:G→C 目前已基本明确的基因多态性与相关药物的应答 SNP与乳腺癌药物治疗应答 发病率逐年增长，已达发达城市女性恶性肿瘤的首位，与西方国家差距在缩小 ； 发病年轻化，从30岁以后开始增加，发病高峰在40-49岁，比西方妇女早10-15年 ； 死亡率增加，正在以每年3％的速度增长（长幅最快的癌症 ) ，而欧美却在以每年1.7%的速率持续下降 ； 就诊时病期相对偏晚，术前偏晚的III、IV期病人比例约为30%，而同期美国约为15%。如江苏省肿瘤医院1992-2002年2608例乳腺癌中I期仅占11.34%，90%以上患者需进行药物治疗。 美国乳腺癌死亡率趋势（the death rate tendency of breast cancer in America） 乳腺癌诊治现状 我国乳腺癌发病形势严峻，药物治疗占