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第二节 抗结核药 Tuberculostatics 一 抗结核药分类(合成抗结核药和抗结核抗生素） 1 合成抗结核药： 异烟肼（Isonizid） 对氨基水杨酸(Para-aminosalicylic Acid) 乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride) 2 抗结核抗生素： 氨基糖苷类抗生素 链霉素Streptomycin、 卡那霉素Kanamycin、 利福霉素Rifamycin 二 代表药 ?? 异烟肼Isonizid * 利福霉素 (一)????? 异烟肼Isonizid * （雷米封rimifon） 2 发现 1944年，发现苯甲酸 水杨酸能促进结核杆菌呼吸。 研究-NH-CH=S基团化合物的合成 得到氨硫脲, －以其为先导物得异烟醛缩氨硫。 中间体异烟肼 －对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用 －合成衍生物，异烟腙具有抗结核活性。 3 理化性质 (1) 与金属离子络合（铜、铁、锌等离子） (2) 易变质 (3) 易分解（异烟酸盐、异烟酰胺、及二异烟酰双肼） (4)?? 还原性（肼的结构） 被弱氧化剂氧化为异烟酸 4 代谢 （1）主要代谢物为N-乙酰异烟肼 异烟肼乙酰化速度因基因差异而不同，故使用剂量因按病人需要调节 （2）具有肝毒性－乙酰肼 5 用途 对结核杆菌有抑制杀灭的作用 －各类活动型结核病 －特别适合于结核性脑膜炎 （二）盐酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochloride 1 结构和化学名 2 理化性质  鉴别:NaOH溶液与CuSO4试液反应， －生成深蓝色络合物 3 代谢 代谢为醇，进一步氧化为酸。 4 用途 治疗对异烟肼，链霉素有耐药性 的肺结核 多与异烟肼，链霉素合用。 (三）利福平Rifampicin* 甲哌利福霉素 1 结构与化学名 利福霉素 大环内酰胺抗生素 由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质 结构特征（1）27个碳原子的大环内酰胺， （2）萘核， （3）平面芳香核与立体脂肪链连成桥环 2 发现 (1）由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素B （2）利福霉素B的羧基 成酯、酰胺和酰肼等， －利福米特 （3）经氧化、水解、还原得利福霉素SV, （4）对利福霉素SV结构改造得利福平  3 作用机制 抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶(DDRP) -达到抑菌和杀菌的作用 DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断 RNA聚合酶(DDRP)结构中 －蛋白质的芳香氨基酸 －含两个Zn原子的酯酶 4 构效关系 （1）5、6、17、19位应为自由羟基且为同一平面 （2）C-17和C-19乙酰化无活性 （3）大环双键被还原，活性降低 （4）C-8引入取代基，活性增加 5 代谢 C21酯水解，仍有抗菌活性 食物干扰吸收 －空腹服用 6 临床应用 * * 1 结构与化学名 4-吡啶甲酰肼 （4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide） 代谢拮抗原理 －发现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸 氨硫脲 异烟醛缩氨硫 异烟肼 (2R,2R’)-(+)2,2’-(1,2-乙二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐 8－[[（4－甲基－1－哌嗪基）亚氨基]甲基]利福霉素