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第42章氨基糖苷类抗生素 Chapter42 The Aminoglycosides 山西医科大学药理学教研室 张轩萍 aminoglycosides 链霉素 　streptomycin 妥布霉素 tobramycin 卡那霉素　kanamycin 大观霉素spectinomycin 新霉素 　　neomycin aminoglycosides 链霉素 　streptomycin 妥布霉素 tobramycin 卡那霉素　kanamycin 大观霉素spectinomycin 新霉素 　　neomycin aminoglycosides 半合成品 阿米卡星 amikacin 地贝卡星 dibekacin 阿贝卡星 arbekacin Common Properties of Aminoglycosides氨基糖苷类的共性 抗菌作用及机制 细菌耐药性 体内过程 临床应用 不良反应 aminoglycosides﹒antibacterial effects氨基糖苷类﹒抗菌作用 抗菌谱(antibacterial spectrum)： 对需氧G-杆菌作用强大 大部分对铜绿假单胞菌有效 除外 链霉素、大观霉素、卡那霉素 aminoglycosides﹒antibacterial effects氨基糖苷类﹒抗菌作用 抗菌谱(antibacterial spectrum)： 对G+、G-球菌有一定作用 少数对结核杆菌有抗菌作用 链霉素、卡那霉素 aminoglycosides﹒antibacterial effects氨基糖苷类﹒抗菌作用 抗菌特点： 属静止期杀菌药 对需氧菌有效， 对厌氧菌无效（天然耐药） aminoglycosides﹒antibacterial effects氨基糖苷类﹒抗菌作用 抗菌特点： 有浓度依赖性 有初次接触效应（first exposure effect, FEE） aminoglycosides﹒antibacterial effects氨基糖苷类﹒抗菌作用 抗菌特点： 有明显的抗菌后效应（postantibacterial effect, PAE） 在碱性环境中抗菌作用增强 Aminoglycosides antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制 aminoglycosides﹒antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制 抑制细菌蛋白质合成 干扰细菌胞浆膜通透性 　 aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制 抑制细菌蛋白质合成 起始阶段：抑制70S始动复合物形成 肽链延伸阶段：造成ｍRNA密码错译，合成无功能的蛋白质 终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环 aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制 aminoglycosides﹒NEW REPORT Boris Francois, et al. Crystal structures of complexes between aminoglycosides and decoding A site oligonucleotides: role of the number of rings and positive charges in the specific binding leading to miscoding. Nucleic Acids Research, 2005, 33(17):5677–5690 aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制 干扰细菌胞浆膜的通透性 　破坏细菌体屏障保护作用 aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制 干扰细菌胞浆膜的通透性 离子吸附作用 插入异常膜蛋白 aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制 aminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性 耐药机制： 钝化酶 modifying enzyme Acetylase,AC 乙酰化酶 Adenylase,AD 腺苷化酶 Phosphorylase, P 磷酸化酶 aminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性 耐药机制： 钝化酶 不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药 同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药 膜对药物通透性降低