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第四章 毒物作用的机理 ( Mechanisms of Toxicity) 研究内容 毒物如何进入机体 怎样与靶分子相互作用 怎样表现出其有毒害作用 机体对损害作用的反应 目的要求 掌握外源性化合物增毒现象 熟悉外源性化合物主要毒性机制 终毒物的种类与形成 终毒物与靶分子的反应 细胞功能障碍与毒性 内容 外源性化学物增毒现象，终毒物类型 亲电子物 自由基 亲核物 解毒途径，解毒过程失效的原因 终毒物与靶分子的反应：类型，毒物对靶分子的影响 毒物引起的细胞调节功能障碍：基因表达调节障碍、细胞瞬息活动调节障碍 毒物引起的细胞维持功能改变：细胞内部维持自身功能的损害、细胞外部维持功能的损害 研究毒性机制应明确： 毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化改变的结果 毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量与靶部位有关。 靶器官和靶组织具有代偿能力，可超常发挥解毒功能 毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应 研究中毒机制的步骤 整体动物有无毒性 找出靶器官、靶组织 进一步找出受损的细胞、亚细胞 分子水平：DNA、RNA或蛋白质 化学毒物产生毒性的可能途径 毒性机制涉及多个层次和步骤 毒物被转运到一个或多个靶部位 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 细胞结构与功能紊乱 启动细胞或分子水平修复 毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复障碍时，即产生毒性效应 第一节 外源性化学物的增毒与终毒物的形成 终毒物（ultimate toxicant) 终毒物：指与内源性靶分子（如受体、酶、DNA等）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能改变 而表现出毒性的物质 增毒 增毒（Toxication)或代谢活化（metabolic activation )：外源性化合物经生物转化使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程 增毒过程主要是使外源性化学物转变为： 亲电物（electrophiles) 自由基(free radicals) 亲核物(nucleophiles) 氧化还原性反应物（redox-active reductions) 一、亲电物的形成（formation of eletrophiles) 亲电物：是一类缺少电子而使整个分子部分或全部带正电的物质 亲电物可与含电子的亲核物共享电子 常常是外源性化合物经Cpy450或其他酶氧化成酮、环氧化物、不饱和酮和醛、醌和酰卤化物 阳性亲电子物常常由化学键断裂而形成 自由基形成（formation of free radicals) 自由基：指独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子. 主要由化合物的共价键的耗能均裂而产生，也可以通过俘获电子而产生 CH3:H -→CH3+?+H+? CCl4+e? ---→ CCl3?+Cl- 自由基的特点 顺磁性 化学性质十分活泼 反应性极高，半衰期极短 自由基过多：机体损害作用 自由基适量：发挥重要的生理功能 自由基的类型 人体内以氧形成的自由基最为重要，包括 超氧阴离子（O2-·）、 羟自由基（OH · ）、 过氧化氢分子（H2O2） 氢过氧基（ HO2-· ） 烷氧基（RO · ） 烷过氧基（ROO · ）、 氢过氧化物（ROOH） 单线态氧（1 O2） 统称为活性氧（active oxygen species） 存在于体内的非氧自由基有氢自由基（H ·）和有机自由基（R ·）。 机体内活性氧自由基的产生途径 生物系统产生的自由基 胞浆中的小分子：自氧化促使氧还原，产生氧自由基 吞噬细胞的吞噬过程及呼吸爆发 线粒体电子传递过程 过氧化酶体系 人体细胞内所含的黄嘌呤氧化酶、髓过氧化物酶和NADPH氧化酶在酶促反应时，会诱导产生大量的自由基。 次黄嘌呤+H2O2+2O2 黄嘌呤+2O-2·+2H+ 黄嘌呤+H2O2+2O2 尿酸+2O-2·+2H+ 生物体内自由基的生成 机体在代谢中不断产生的自由基，种类繁多，其中以活性氧最多。 活性氧的生成 1．活性氧种类： O2可呈现两种状态： 1.单线态（singlet state）又称为激发态，以1O2 表示； 2.三线态（triplet state），又称为基态，以3O2表示，3O2可吸收能量变为激发态； 3O2+hυ→1O2 活性氧 氧是一个重要的电子受体，因所得电子数不同，氧可产生多种还原产物：O2-、·OH及H2O2，他们的E01均比O2高，具有强的氧化能力。 O2+e→O2- O2+2e+2H+→H2O2 O2+3e+3H+→·OH+H2O O2-的消除主要经超氧化物歧化酶（SOD）催化生成O2和H2O2： 过氧化氢（H2O