Cyr61在人体肿瘤及组织病理变化中表达及作用机制.docVIP

Cyr61在人体肿瘤及组织病理变化中表达及作用机制 　　【关键词】Cyr61基因；肿瘤；表达；作用机制 　　Cyr61是一种分泌性基质蛋白，由381个氨基酸残基组成。最早于1985年被Lau等在用血清或血小板衍生生长因子（PDGF）刺激小鼠BALB/C3T3成纤维细胞时所发现。因其结构中富含半胱氨酸（含10%的半胱氨酸残基）而被命名为富含半胱氨酸Cyr61（Cysteine-rich61）。Cyr61是CCN家族具代表性的成员，CCN家族还包括结缔组织生长因子（connectivetissuegrowthfactor，CTGF，CCN2）、肾母细胞瘤过度表达基因（nephroblastomaoverexpressedgene，NOV，CCN3）、Wnt诱导分泌蛋白（Wnt-inducedsecretedprotein，WISP）：（WISP-1，CCN4）、WISP-2（CCN5）和WISP-3（CCN6）5个成员。各成员按先后发现顺序编码为CCN1-6。Cyr61具有明显的促有丝分裂活性和趋化性，可诱导成纤维细胞增殖和分泌细胞外基质，参与调节细胞增生、分化、胚胎发育形成，是生命活动的基本蛋白。 　　1Cyr61结构与生物学功能 　　人类的Cyr61基因位于染色体1p22.3，包含5个外显子和4个内含子。Cyr61蛋白由381个氨基酸组成，相对分子质量42000，具有与CCN家族其他成员相似的镶嵌型多模组结构，包括氨基端的信号肽（signalpeptide，SP）和4个结构域：胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-likegrowthfactorbindingprotein-likemodule，IGBFP）、VWC因子（vonwille-brandfactor-likemodule，VWC）、类血小板凝集蛋白（throm-bospondin-likemodule，TSP1）和羧基末端（carboxyl-terminal，CT），模组VWC与TSP1之间为肽段铰链（hinge，H）连接。Cyr61的4个模组行使独立或相互依存的功能，直接或间接地和多种其他因子相互作用，这些因子包括了在细胞功能调节和细胞内、外信号传导通路中许多起重要作用的分子。因此，与不同因子的相互作用赋予了Cyr61复合的功能，使其在生物体不同的组织、细胞环境和发育阶段中发挥多重生物效应。 　　Cyr61是重要的细胞基质调节因子，存在于人类各种组织器官中，如胎盘、心、肺、脑、胰腺和结缔组织等，在胚胎肾组织中CYR61含量较高，而在胃肠道、前列腺、肝脏、肾脏中其表达相对较低。Cyr61处于细胞内、外信号转导通路下游，调控内皮细胞和成纤维细胞的黏附、迁移与增殖，诱导血管发生，参与炎症反应、伤口愈合和组织重塑过程，并在多种肿瘤的发生、发展过程中发挥不同作用。 　　2Cyr61在人体肿瘤中及组织病理变化中的表达及作用机制 　　2.1在消化系统肿瘤中的表达及作用机制Cyr61在肝癌组织的表达明显高于癌旁肝组织，提示其可能与肝癌的生长有关［1］。整合素αv亚基已经证实了在肝癌生成和复发转移中的作用，Cyr61可能与αvβ3等相互作用，促进肝癌的发生［2］。 　　胰腺癌、胃癌组织中Cyr61也常常出现过表达。其原因可能为Cyr61的过表达促进新生血管的生成从而引起肿瘤生长。Cyr61可通过NF-κB与PI3K/mTOR和MAPK依赖的信号通路促进低氧诱导因子-1α（hypoxia-indu-cingfactor-1α，HIF2-α）蛋白合成增加，从而促进胃癌细胞的侵袭性［3］。 　　2.2在呼吸系统中的表达及作用机制机械牵张肺上皮细胞导致Cyr61激活，Cyr61与细胞表面的整合素分子结合激活下游的NF-κB通路。NF-κB系统激活后调节致炎因子的表达，引起肺损伤［4］。 　　TONGX等研究发现Cyr61在非小细胞肺癌（NSCLC）生长过程中作为一个肿瘤抑制基因存在，其抑癌机制可能为Cyr61通过上调p53和p21基因的表达而抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，使肺癌细胞增值周期阻滞于G0/G1期［5］。喉癌细胞系中也有证据证明Cyr61呈高度表达。 　　2.3在女性生殖系统中的表达及作用机制在乳腺癌中，Cyr61过度表达并对肿瘤的发生起促进作用，乳腺癌细胞系中Cyr61mRNA的高表达与heregulin（HRG）有关，HRG能促进非雌激素依赖性，并可阻滞雌激素受体的功能；抗Cyr61中和性抗体可以阻断转染了HRG的肿瘤细胞的趋化，故推测Cyr61是HRG直接反应的下游效应器［6］。 　　Chien等［7］研究表明，与正常子宫内膜相比，在子宫内膜肿瘤中Cyr61水平下降。而且，部分纯化的Cyr61抑制子宫内膜癌细胞增长。过表达Cyr61使子宫内膜癌