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细胞凋亡与慢性阻塞性肺疾病相关性研究 　　[摘要] 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的发病率及死亡率都非常高，并且经济负担重，其发病机制至今仍未非常清楚。本文综述除慢性炎症、蛋白酶失衡、氧化与抗氧化失衡3种机制以外的近年来新发现的另一机制——细胞凋亡—抗凋亡失衡机制，这一机制在COPD患者慢性炎症细胞、肺内实质及间质细胞凋亡异常，以及与之前3种机制的相互联系。 　　[关键词] 细胞凋亡；慢性阻塞性肺疾病；氧化与抗氧化失衡；蛋白酶失衡 　　[中图分类号] R562 [文献标识码] A [文章编号] 1674—4721（2012）09（c）—0013—03 　　慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以气道阻塞为特点的慢性呼吸道疾病，是一种可防可治的疾病。它是目前患病率最高的慢性呼吸系统疾病，社会负担重，死亡率高，已成为一个重要的公共卫生问题。2002年世界卫生组织??WHO）将COPD列为世界疾病经济负担的第四位，并且其患病率及致死率有逐年上升之势[1]。慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病机制至今仍尚未非常清楚，除了肺部的慢性炎症、蛋白酶失衡、氧化与抗氧化失衡等在COPD发病中起重要作用以外，越来越多的研究[2—4]表明，细胞凋亡是在COPD的发生、发展过程中又一个应当引起相当重视的机制。 　　细胞凋亡是一种由一系列相互关联的基因控制的主动程序性的细胞死亡过程，是机体清除损伤、衰老细胞的“自杀式”死亡，凋亡及坏死作为细胞死亡的两种主要方式，最重要的相异之处是凋亡的细胞DNA发生片段化形成很多凋亡小体，被巨噬细胞和邻近的细胞吞噬而不引起炎症反应。细胞凋亡在维持机体内环境稳定、多个系统的发育中起非常重要的作用，该系统异常表达（过度表达或表达不足）将导致许多疾病（如肿瘤、艾滋病、自身免疫性疾病）的发生。近年来，COPD患者的细胞凋亡异常研究也已成为一大热点，许多研究表明，COPD患者一方面存在肺内实质细胞及间质细胞凋亡表达过度，导致肺部的结构发生改变，肺气肿形成；另一方面，肺内炎症细胞凋亡不足使炎症细胞过多的聚集、激活，慢性肺部炎症持续加剧作用于气道及肺动脉，最终可导致气道阻塞及肺动脉高压。目前，依赖天冬氨酸特异性半胱天冬蛋白酶（caspase）家族参与的调节凋亡的途径有3种[5]：第一种途径为受体介导的外在途径，是由肿瘤坏死因子家族（如Fas—L、TNF—α）与细胞表面的死亡受体（如Fas、TNFR）结合经过一系列反应促使caspase—8酶原的激活，导致Caspase—8激活，而Caspase—8又激活caspase—3[6]，最终通过释放caspase活化的DNA酶完成凋亡[7]。第二种，线粒体内在途径，由线粒体释放细胞色素C与凋亡蛋白酶激活因子—1和caspase—9结合，活化了caspase—9和caspase—3，然后启动凋亡[8]。第三种是内质网途径，应激信号活化caspase—12[9—10]。也有报道无须caspase蛋白酶可以直接激活caspase[l1]。 　　1 COPD患者存在的异常凋亡 　　1.1 炎症细胞的异常凋亡 　　COPD患者慢性的炎症细胞浸润主要包括中性粒细胞、吞噬细胞、淋巴细胞等。中性粒细胞（PMN）的适度清除可控制炎症的发生、发展和转归，中性粒细胞凋亡不足在引起炎症状态持续的同时加剧免疫损伤。许多研究表明，COPD尤其是急性期的患者中性粒细胞凋亡异常[12—13]。Pletz MW等[14]通过检测36例急性加重期COPD住院患者及10名健康志愿者中性粒细胞的凋亡情况，表明了急性加重期COPD患者较健康志愿者中性粒细胞（PMN）凋亡明显减少，导致大量激活的PMN加剧肺部损伤。许多研究证明，COPD的患者存在sFas升高，sFas可以竞争性地与FasL结合，抑制凋亡途径Fas/FasL的活化，从而使中性粒细胞凋亡减少。还有研究表明，凋亡蛋白调控PMN的凋亡与细胞色素C相关[15]。有报道称吸烟导致的肺气肿患者的肺组织，肺泡巨噬细胞（AM）凋亡率很低，仅约0.3%。 　　许多研究表明，COPD患者外周血中CD8+T淋巴细胞增加、CD4+T淋巴细胞减少[16—17]。因此，一方面CD4+T淋巴细胞减少使细胞免疫功能低下，对病原处理的能力下降；另一方面，CD8+细胞增加不利于抗体产生、炎症的控制，导致肺部炎症反应迁延不愈，造成器官的损伤。高越等[18]报道COPD急性加重期外周血CD95（Fas）减少，提示COPD患者急性加重期T淋巴细胞凋亡水平低下的原因可能为Fas/FasL凋亡系统表达不足有关。而卓宋明等[19]研究表明，COPD患者外周血中CD4+细胞