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蛋白尿与免疫损伤机制研究 　　关键词 蛋白尿 补体激活 Th1/Th2 肾小管间质纤维化 　　肾小球疾病的病因和发病机制极为复杂，有众多因素参与，其中免疫损伤是多数肾小球疾病发生过程中的共同环节，几乎所有肾小球疾病的发病过程都有免疫学机制的参与。而蛋白尿是肾脏疾病最常见的临床表现之一，它不仅是肾脏损伤的标志，而且作为一个独立的致病因素参与肾脏疾病的进展。本文就蛋白尿与免疫反应之间的关系作一综述。 　　免疫损伤导致蛋白尿 　　补体激活与蛋白尿：补体是存在于体内血液和组织液中的一组活化后具有酶活性的蛋白分子。经典和旁路途径均可激活补体，产生致炎补体因子C3a、C5a及破坏细胞的C5b-9复合物。C5b-9可以诱导足细胞产生蛋白溶解酶、活性氧基团、类前列腺素、细胞外基质复合物及TGF-γ等细胞因子，使毛细血管的通透性增加，层黏连蛋白和Ⅳ型胶原及Ⅰ型胶原基质表达的增加，足细胞膜和细胞内质网损伤，从而改变肾小球滤过屏障的特性，导致蛋白尿的发生［1］。此外，C5b-9还可以通过破坏肌动蛋白等细胞骨架相关蛋白，导致裂孔隔膜分子蛋白(如nephrin)重新分布，并与细胞骨架肌动蛋白(actin)解离，从而使裂孔隔膜的完整性被破坏，同时还能下调整合素α3B1的表达，使足细胞从基底膜上脱离，导致蛋白尿的发生。 　　Th1/Th2失衡与蛋白尿：初始CD4+T细胞在接受抗原呈递细胞(APC)呈递的抗原肽(第1信号)和共刺激分子提供的协同信号(第2信号)后活化为Th0细胞，然后进一步分化为Th1、Th2等功能不同的细胞亚群［2］。不同的细胞因子、协同刺激分子、APC、抗原的类型和剂量、抗原进入机体的途径以及T细胞受体(TCR)的亲和力等均可影响Th1/Th2的分化。Th1细胞主要分泌γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子，Th2细胞主要分泌IL-4、IL-10、IL-13等细胞因子［3］。Th1/Th2失衡导致细胞免疫功能或体液免疫功能的异常，当以Th2极化为主时IL-13分泌增多，导致足细胞基本骨架蛋白F-actin及ZO-1的排列及分布发生异常，足细胞的足突收缩，融合，足细胞从基底膜脱落，肾小球的滤过屏障遭到破坏，从而导致蛋白尿［4］。同时，IL-13还可通过激活JAK-STAT 6(信号转导子和转录激活子)通路发挥??细胞的影响［5~7］。JAK-STAT6信号通路是重要的细胞因子信号转导通路，在调节细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节、炎症、肿瘤等多种病理生理过程中发挥重要的作用［8~10］。IL-13可诱导足细胞内STAT-6磷酸化水平的明显升高。STAT6通路的特异性抑制剂leflunomide可以阻断IL-13诱导的STAT6信号通路的活化及IL-13对足细胞的损伤作用，表明IL-13是通过JAK-STAT 6通路对足细胞产生作用的，通过对足细胞骨架结构的作用，破坏滤过屏障从而导致蛋白尿。 　　免疫复合物沉积与蛋白尿：IgA肾病患者循环免疫复合物IgA1在系膜区沉积后，刺激系膜细胞增殖及细胞外基质增多，同时诱导系膜细胞分泌细胞因子(TNF-α、TGF-γ、AngⅡ等)。TGF-γ是一种多功能的细胞因子，参与细胞增殖、分化及免疫反应，同时也是主要的致纤维化细胞因子，与肾小球硬化、间质纤维化密切相关。它能促使足细胞足突融合、脱落及基底膜裸露，改变肾小球滤过屏障正常结构，使其通透性增加诱发蛋白尿。而AngⅡ能诱导足细胞表面AT1R过度表达，从而诱导WT1表达，同时AngⅡ还能增加TGF-γ和Ⅳ型胶原蛋白的合成，诱导足细胞凋亡和基底膜增厚，导致蛋白尿的形成［11~13］。系膜细胞与循环免疫复合物接触同时还能开启级联的促炎症反应包括系膜细胞分泌血小板活化因子、IL-1γ、IL-6、TNF-α、巨噬细胞游走抑制因子(MIF)以及化学增活素如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、IL-8、IL-10的释放及炎症性瀑布样反应的发生，从而导致肾脏损伤及蛋白尿的发生。 　　蛋白尿诱导的免疫损伤 　　通过补体途径引起肾小管间质损伤：肾小球选择性滤过屏障受到损害时，血浆中的补体也随蛋白尿同时滤出，持续性蛋白尿患者及动物模型均证实，C3与C5b-9沉积于近端小管细胞内及刷状缘，补体通过替代途径被激活，C3的裂解作为始动因素，经替代激活途径，最终形成C5b-9复合体，通过与上皮细胞表面结合后，引起细胞骨架的改变和超氧阴离子、过氧化氢及细胞因子(IL-6与TNF-α)的释放，从而导致肾小管间质损伤。将先天性C6缺乏小鼠人为造成蛋白尿性肾病后，肾小管损伤和间质纤维化的程度大大低于同样处理的对照组［14~15］；抑制补体激活和C5b-9的活化产生的肾保护作用程度相当［16］，这均提示蛋白尿通过激活补体能导致肾小管间质损伤，但是其具体机制