分子病2013 医学遗传学PPT.ppt

医学遗传学 （Medical Genetics）;;本章主要内容 生化遗传病、分子病、酶蛋白病的基本概念 血红蛋白病的发病机制;生化遗传病: 基因突变或基因缺陷导致其编码的蛋白质或酶的结构或合成数量异常，引起机体功能障碍而导致的疾病。;分子病(molecular disease) : 由于基因突变导致蛋白质分子(除酶蛋白)结构或数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。;一、血红蛋白病的概念;血红蛋白(Hb)是由珠蛋白和血红素组成的复合蛋白质.;二、人类Hb的分子结构、基因表达和发育演化;（一）Hb的分子结构;构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种：α、 β、γ、δ、ε、ζ；α和ζ称为α类链，由141个氨基酸组成；β、γ、δ和ε 称为β类链或非α链，由146个氨基酸组成。;发育阶段;（二）Hb的基因表达; ? ?? ??1 ?2 ?1 5‘ 3’;11p15.4-pter;每个珠蛋白基因=3个外显子+2个内含子;珠蛋白基因的表达：按照特定的质量、数量和时空 有规律地依次进行表达。 （发育过程中α类珠蛋白基因和β类珠蛋白基因的表达顺序与 其排列先后顺序相一致 ，即发育早期是5′端ζ基因和ε、γ 基因表达；成人期主要为3′端的α2、α1基因和β基因表达）;;;;0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8 Months;;三、珠蛋白基因的突变类型;（一）单个碱基置换（点突变）;2、无义突变： 某个核苷酸（碱基）被替换后导致编码氨基酸的 密码子变为终止密码子，使肽链合成提前终止， 形成无功能或功能异常的肽链。 Hb–Mckees Rocks（Hb–MR）： β基因的145位密码子的UAU(酪氨酸)→UAA(终止密码子) ;3、终止密码子突变： 终止密码子的某个碱基被替换后导致其成为一个 编码氨基酸的密码子，使肽链合成延长，直到下 一个终止密码子出现才停止翻译。 Hb–Constant Spring（Hb–CS）： α基因的142位密码子的TAA(终止密码子)→CAA(谷氨酰胺) ;（二）移码突变;（三）密码子缺失或插入;（四）基因缺失;（五）融合基因（fusion gene）;;四、血红蛋白病的分类及形成机制;异常血红蛋白病 地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）;（一）??常血红蛋白病;2、常见的异常血红蛋白病;遗传方式：AR遗传。 β珠蛋白基因缺陷（突变）：第6位密码子由正常的GAG突变为 GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的 谷氨酸变成了缬氨酸。 异常Hb：HbS(β6谷→缬) 。 主要表现：异常HbS溶解度下降，使红细胞镰变；镰变红细胞 引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成组织缺氧，甚至坏 死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同时镰状细胞的变形 能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易 破裂，导致溶血性贫血。 ;Sickle cell disease (HbS);Beta chain —— ?6Glu?Val;;;O2;;;;（二）地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）;2、地中海贫血的类型;3、 α地中海贫血(α地贫);⑵ α基因的单倍型类型 αA ：1条16P13上两个α均正常——正常单倍型 α地贫1(α0 )：1条16P13上两个α基因丧失功能——异常单倍型 α地贫2(α+ )：1条16P13上一个α基因丧失功能——异常单倍型;临床类型;⑷ α地中海贫血的假设婚配型分析 HbH病之间的婚配。 HbH病与标准型之间的婚配。 标准型之间的婚配。 标准型与静止型之间的婚配。 静止型之间的婚配。 HbH病、标准型、静止型分别与正常人之间的婚配。 ; αA / α地贫2 ;本章重点 Hb的分子结构、基因表达和发育演化特点 异常血红蛋白病和地中海贫血的发病机制 ;名词概念(包括英文单词） 分子病 (molecular disease) 血红蛋白病（hemoglobinopathy disease） 酶蛋白病 地中海贫血 (thalassemia) α地中海贫血 β地中海贫血;思考题 1、血红蛋白（Hb）的分子结构有何特点？ 2、Hb的基因控制有何特点？ 3、镰型细胞贫血的发病机理如何？ 4、α地中海贫血可分为几种类型（临床类型和基因型）？;谢谢!