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FGF21的结构及功能
FGF21的结构和功能 FGF家族 人的FGF家族共有22个成员,FGF1-23,缺少FGF15(人FGF19和小鼠FGF15同源)。 FGF3-8、10、15、17-19、21-23含有氨基末端信号肽,容易从细胞中分泌,FGF9、16,20缺少明显的氨基末端信号肽,但仍然能从细胞分泌,FGF1、2缺少信号序列,不能被分泌。 FGF11-14没有FGFR活性,FGF19/21/23 FGFR活性很低 FGF家族的发现 首先从大脑和垂体中分离出两种FGF,命名为酸性FGF和碱性FGF,此后,人们又从培养的细胞中分离出7种FGF (FGF3-9),FGF1-9包含有大约120个氨基酸组成的中心区域,同源性在30%-70%之间。根据这些保守的区域,通过在数据库中进行同源比对搜索,又发现了FGF10-14和FGF16-23 。 FGF家族 FGF1(aFGF) FGF2(bFGF) FGF3(致癌基因,int-2) FGF4、FGF6(肝素分泌转化蛋白,HST) FGF7(角质化生长因子,KGF) FGF8(雄激素激活因子,AIGF) FGF9(神经胶质激活因子,GAF) FGF11-14(成纤维细胞同源性生长因子,FHF)。 FGF的7个亚家族 FGF21的序列 FGF21所在的亚家族与整个FGF家族同源性相对较低。 FGF21所在的亚家族在中央结构区包含一段与其它FGF亚家族成员差异较大的序列。 FGF21所在的亚家族肝素结合能力较低,FGFR作用较低。 FGF21的作用机理 FGFs通常需要肝素结合来发挥受体活性,FGF21所在的家族结合肝素能力弱,图1。 FGF21与β-Klotho-FGFR结合,为其活性所必须。 β-klotho在脂肪组织,胰腺和肝脏中表达。 脂肪细胞中FGF21主要与FGFR1c结合发挥作用。也可和FGFR4结合。 FGF21的作用机理 有资料显示FGFR1-3的c异构体可以作为FGF21的内源性受体。 FGF的C末端是和β-klotho-FGFR结合的主要区域, N末端是受体结合区。该发现具有很高的价值,可以为发现新的激动剂和非肽类配体提供了契机。 FGF21的作用 FGF可以提升胰岛素的敏感度,增加血糖清除率,降低空腹血糖水平,降低胰高血糖素水平,减少体重,减少肝脏脂肪。 可以促进葡萄糖摄取,治疗二型糖尿病。在不同的小鼠糖尿病模型中日常注射FGF21七天,可以有效减少血液中的葡萄糖,甘油三酯,胰高血糖素和胰岛素。 FGF21的作用 FGF21通过促进3T3-L1脂肪细胞和人脂肪细胞的葡萄糖转运蛋白 1(Glut-1)表达刺激非胰岛依赖性的葡萄糖摄取。 糖尿病小鼠中FGF21逆转肝脏脂肪形成和胰岛素抵抗,同时减轻体重达20%,不会产生血糖过低症状。 FGF21的作用 FGF21对正常功能的胰岛没有作用,但在糖尿病状态下可以增加胰岛素的分泌。 FGF21保护胰岛素β细胞,使其增多并防止其凋亡。 FGF21对于糖尿病的作用机理
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