f胃癌化疗的优化和个体化选择.pptVIP

5-Fu②—二氢嘧啶脱氢酶,DPD) 二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD) 　 1. DPD 是一种内生嘧啶，是5-FU 分解代谢的限速酶。 2. DPD 活性缺乏可导致5-FU 体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减弱而合成增加，细胞毒性也相应增强；相反，当DPD 高表达即活性增加时，5-FU 分解增加而合成减少这样就导致了耐药。 胃癌的应用（2）——铂类药物 ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。 临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。 ERCC1 基因高表达与顺铂为基础的对胃癌化疗的疗效和生存率呈负相关。 紫杉醇类药物-- β-微管蛋白III 紫杉醇类药物如紫杉醇(paclitaxel) 能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡。 β-微管蛋白III(β-tubulin III) Hβ4 基因——编码的βⅢ亚基 β-微管蛋白同型物的表达增加可能是耐药性产生的一个机制。 βⅢ水平的增高同细胞对紫杉醇类药物的耐药性呈正相关 伊立替康 --UGT1A1 尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性产物SN38在体内代谢失活的主要代谢酶, 在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。 UGT1A1启动子区7/7TA纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。UGT1A1启动子区TA重复序列进行检测以预测毒副作用的发生。 UGT1A1基因型的检测可能用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生。 小结 遵循循证医学原则，方案有据可循 辅助化疗，首先考虑安全性，尤其是远期毒性需要避免 新辅助化疗，首选疗效高的方案 姑息化疗，有症状者，首先选择疗效 经济因素和患者意愿也是选择方案的考虑 分子标志物在将来可能指导个体化治疗的选择 谢 谢！ Thank you！ Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！ Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！Thank you！ INT0116与ACTS-GC试验结果对比 试验 随机分组 病例数 3年OS% 3年RFS% 局部复发率% 远处转移率% INT0116 放化疗组 281 50 48 7 13 手术组 271 41 31 19 12 ACTS- GC 化疗组 539 80.1 72.2 1.3 10.2 手术组 530 70.1 59.6 2.8 11.3 韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验: 安全性分析 Lee, et al. ASCO GI 2009 XP:希罗达 2000 mg/m2/day d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 疗程  D2 根治胃癌 主要终点: 3年无病生存率 次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析 458 例患者随机化 随 机 化 XP:2 疗程 希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy5周 XP:2 疗程 韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度血液学不良事件 Lee, et a