抗菌药物合理应用新进展_PPT课件.pptVIP

大环内酯类抗菌药物 大环内酯类从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物，但由于各药物在体内情况及药效学特征差异，难以用某一类参数描述。 老一代T＞MIC应为给药间隔40~50% 克拉霉素、罗红霉素：T＞MIC期望值≥50% 克拉霉素和罗红霉素血药浓度较高时，高于MIC的时间与临床药效学评价相关；而当血药浓度较低时还需考虑AUC情况，一般高于MIC的时间的期望值应为给药间隔的50%。 大环内酯类抗菌药物 大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高，因此在PK/PD研究中需要加以考虑。 如阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并具有从细胞缓慢外排的特点，在白细胞浓度较高的感染部位可发挥药物释放系统，故作用持久。 大环内酯类抗菌药物 阿齐霉素AUC/MIC是与疗效相关的主要参数，AUC24/MIC＞25才获理想疗效。 阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并只从细菌缓慢外排的特点，在白细胞浓度较高的感染部位可发挥药物释放系统，可采取连续3d给药后停药4~7天为一个方程的特殊给药方式。 碳青霉烯类 对繁殖期和静止期均有强大杀菌活性，又有较长PAE。 临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间采取每日1~2次的给药方案。 糖肽类抗菌药物—万古霉素 时间依赖性抗菌药物。 具较长的t1/2（6hr）和PAE。 最佳杀菌浓度为4~5倍MIC。 对金黄色葡萄球菌的清除率与Cmax/MIC无关，而与T＞MIC有关。 动物实验也表明万古霉素属于时间依赖性抗菌药物。 氨基糖苷类抗生素 评价该类药物临床疗效的主要PK/PD参数为Cmax/MIC。 氨基糖苷在体外有1~3hPAE，体内更长PAE（10h）。 Cmax/MIC 8~12约有90%有效率。 宜采用一天一次给药。 理由：①增大杀菌活性；②PAE有利给药间隔期的长期抑制；③减少耐药；④减少毒性。 但也有例外，如减少赘生物中细菌，长期腹透、血透，大面积烧伤，腹水等病人及孕妇。 氨基糖苷类对致病菌的PAE也具有浓度依赖性 抗生素后效应（PAE） 机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时延迟所致。影响因素主要有细菌德种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。 PAE较长的抗菌药物有氟喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、多肽类等。而多数β-内酰胺类药物对G+球菌有一定PAE，对G-杆菌PAE很短。目前已将PAE作为评价新德抗菌药物药效动力学和设计合理给药方案的重要依据。 抗生素后促白细胞效应（PLAE） PLAE是指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞的协同效应，使细菌恢复再生长时间更延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。 首剂效应（The first-exposure effect）和亚MIC效应 如氨基糖苷类药物在初次接触细菌时有强大的杀菌活性，但当再次接触或连续接触时，并不显著增加或再次出现这种明显的抗菌效应。需间隔相当时间后才能再起作用。此效应支持氨基糖苷药物日剂量单次给药方案。 当细菌暴露于低MIC水平时，细菌生长受到暂时抑制的现象称为亚MIC效应。 防耐药突变浓度（mutant prevention concentration, MPC） 是指抑制细菌耐药突变的最低浓度。 细菌耐药突变的自然发生频率为10-7~10-8。 以MPC为上界，MIC为下界的这一浓度范围称为突变选择窗。抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。 MPC/MIC值越小，药物抑制菌株产生耐药变异的能力就越强。 氨基糖苷类抗生素 日剂量单次给药可降低适应性耐药和耳肾毒性的发生率。 耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基糖苷类的过程为饱和过程，在低浓度时如细胞摄取氨基糖苷类已饱和，则增加药物浓度摄取不会再增加。 一日多次或持续静滴时，尽管血浆药物峰浓度相对较低，但是维持时间长，因而有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。 而相同日剂量一次给药Cmax相对较高，但肾皮质对药物的摄取并无明显增加。 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类qd给药 获得较高Cmax/MIC，取得更好的临床和细菌疗效； 使PAE延长， 降低适应性耐药的发生率， 防止耐药菌株的产生， 耳肾毒性发生率与传统给药方案相比相似或略低。 氟喹诺酮类抗菌药 氟喹诺酮类抗菌药物为浓度依赖性药物和1.5~2.5hr PAE。 其对致病菌的杀菌作用取决于AUC0~24h/MIC和Cmax/MIC，而与作用时间关系不密切。 给药间隔时间可参考t1/2、PAE、AUC