医学药物化学课件第二章中枢神经系统药物.ppt

第二章 中枢神经系统药物 镇静催眠药（Sedative－hypnotics） 抗癫痫药（Antiepileptics） 抗精神失常药（Antipsychiatric drugs） 抗抑郁药 镇痛药 中枢兴奋药 镇静催眠药： 使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡眠状态。 抗精神失常药： 在不影响意识的条件下能控制躁动、焦虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安定作用，加大剂量不会引起麻醉。 第一节 镇静催眠药 苯二氮 类 巴比妥类 其它类 一、苯二氮 类药物Benzodiazepines 结构改造 N上的O和脒的结构都不是活性必要部分 5位芳环上引入Cl,F；7位引入NO2可使作用增强 代谢研究：去甲基和氧化 1,2位骈入三氮唑、咪唑 4,5位骈入四氢噁唑环 以噻吩环代替苯环 构效关系 A环部分 B环部分 C环部分 作用机理 与中枢的γ－氨基丁酸（GABA）的功能有关。 药物占据受体时，可促进GABA与受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，而出现镇静、催眠等作用。 地西泮的合成 3-苯-5氯恩呢的合成 二、巴比妥类药物的发展历史 三、巴比妥类药物（Barbiturates） 结构通式： 异戊巴比妥的理化性质 溶解性 钠盐的稳定性 鉴别 钠盐水溶液不稳定 常见的巴比妥类药物 思考题 理化性质及稳定性 弱酸性 成盐性 水解性 构效关系 C5位上的取代：两个H必须同时被取代，4—8 C2－氧的改变 1位N原子上的改变 体内代谢 最主要的为C5位取代基的氧化： 主要产物醇或酸 含双键? 环氧物? 二醇化合物 N-烃基化合物? N-去甲 含S化合物? 脱S反应 开环代谢 合成反应 苯巴比妥的合成 四、其它类药物 醛类 氨基甲酸酯类 喹唑酮类 吡咯酮类 咪唑并吡啶类 第二节 抗癫痫药（Antiepileptics） 癫痫发作：突然性、短暂性、反复性 病因：脑灰质神经元群过度放电 症状表现：全身性发作（大发作和小发作等）、部分性发作 (Valentine) 结构分类 （一）巴比妥类及其同型物 （二）乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰 亚胺类 （三）苯二氮 类 （四）二苯并氮杂 类 （五）其他类 第三节 抗精神失常药（Antipsychiatric drugs） 抗精神病药 抗焦虑药 抗抑郁药和抗躁狂药 抗精神病药 病因：脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致。 药理效应：阻断多巴胺受体 用途：消除幻觉、妄想，减轻精神运动过度激动，激发精神消沉患者 抗精神病药 吩噻嗪类 硫杂蒽类 丁酰苯类 二苯氮卓类 （一） 吩噻嗪类（Phenothiazines） 长效药物 体内代谢和稳定性 不稳定性： 易氧化性 光毒化反应 合成吩噻嗪母核 氯丙嗪的合成 奋乃静的合成 （二）噻吨类（Thioxanthenes） （三）丁酰苯类（Butyrophenones） 构效关系 酰基与N之间间隔3个C N为叔胺结构，常为哌啶基，对位常有取代基。 苯环对位F取代有较高的活性 羰基为必需基团 （四）苯酰胺类 （五）苯并氮卓类 （六）氢化吲哚酮类 二、抗焦虑药 在中脑边缘叶降低NAD和5－HT的更新代谢，增强γ －GABA的活性 第四节 抗抑郁药 NAD重摄取抑制剂 5-HT重摄取抑制剂 单胺氧化酶抑制剂 非典型抗抑郁药 N上的O的结构都不是活性必要部分 地西泮的理化性质 地西泮的水解开环 体内代谢 5位芳环上引入Cl,F 7位引入NO2 代谢产物研究 奥沙西泮的水解开环 鉴别 1,2位骈入三氮唑、咪唑 4,5位骈入四氢噁唑环 以噻吩环代替苯环 A环部分 7-位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等可增强活性； A环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，仍有较好的生理活性。 B环部分 七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。 1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3 代谢脱去时，仍保留活性； 2-位C=O若用2个H或S原子代替，则活性下降；（例外） 1，2-位杂环稠合，可保留活性； 3-位的一个H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性极低。 4，5-位双键为活性必需；4,5-位骈入杂环仍有活性。 5-位苯基为必需基团。 C环部分 5-位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。 巴比妥类在pH 7.4时的解离情况 弱酸性 pKa1~ 8；pKa2 ~12 C5位具有吸电子基，酸度略有加强； C5位具有推电子基，酸度略有下降 C2硫代则酸度增大 N-CH3取代酸度下降 与重金属离子成盐 水解性 醛类 氨基甲酸酯类 喹唑酮类 吡咯酮类 咪唑并吡啶类（新型催眠药，现已成为欧美国家