抗肿瘤药课件_南开药物化学课件.ppt

* * 第三节 抗代谢抗肿瘤药物 ③同类药物 通过将巯嘌呤制备成巯磺嘌呤钠，增加了药物的水溶性。 硫唑嘌呤 硫鸟嘌呤 喷司他丁 第三节 抗代谢抗肿瘤药物 (三)叶酸拮抗物 叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子。当叶酸缺乏时，白细胞减少，所以叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。 叶酸 R R’ NH2 H 氨基蝶呤 NH2 CH3 甲氨蝶呤 第三节 抗代谢抗肿瘤药物 代表药物——甲氨蝶呤（methotrexate, MTX） ①结构和化学名 N-(4-(((2,4-二氨基-6-蝶啶基)-甲基)甲氨基)苯甲酰基)-L-谷氨酸 ②甲氨蝶呤抗癌作用机理 本品可竞争性的与二氢叶酸还原酶结合，阻碍二氢叶酸转化为四氢叶酸，影响辅酶F的生成，从而干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，抑制DNA和RNA的合成。 第三节 抗代谢抗肿瘤药物 甲氨蝶呤的作用机理 ③甲氨蝶呤的适应症 主要用用于治疗急性白血病，绒毛上皮癌和恶性葡萄胎； 对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的作用。 第三节 抗代谢抗肿瘤药物 ④甲氨蝶呤的稳定性 在强酸溶液中不稳定，酰胺基水解失去活性。 第三节 抗代谢抗肿瘤药物 ④甲氨蝶呤中毒的解救 MTX大剂量滴注引起中毒，可用亚叶酸钙(calcium folinate)解救。 亚叶酸钙虽无抗肿瘤作用，但可以提供四氢叶酸。 亚叶酸钙可甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性。 第三节 抗代谢抗肿瘤药物 近年来，对叶酸代谢途径新推出的拮抗剂有雷替曲塞和培美曲塞。 雷替曲塞，作用于胸腺嘧啶合成酶上的叶酸结合部位。 培美曲塞，是一种具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药物，影响叶酸的代谢途径。 第三节 抗代谢抗肿瘤药物 1、、以下关于抗代谢抗肿瘤药的说法，有误的是（） A氟尿嘧啶是治疗实体瘤的首选药物 B甲氨蝶呤引起的中毒可由亚叶酸钙解救 C甲氨蝶呤是叶酸的代谢拮抗物 D巯嘌呤是二氢叶酸还原酶的抑制剂 本章内容提要 导论 1 直接作用于DNA的药物 2 抗代谢抗肿瘤药物 3 抗有丝分裂的药物 4 基于肿瘤信号转导机制的药物 5 第四节 抗有丝分裂的药物 干扰细胞周期的有丝分裂阶段(M期)，可抑制细胞的分裂和增殖。 抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，阻止染色体向两极中心体的移动，从而抑制细胞分裂和增殖。 有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力，这些抑制剂大多数为高等植物提取的天然产物及其衍生物。 第四节 抗有丝分裂的药物 （一）在微管蛋白上有一个结合位点的药物 这类药物主要有秋水仙碱，秋水仙胺及鬼臼毒。他们作用于微管蛋白上的同一个结合位点。 秋水仙碱(colchicine)是从百合科植物秋水仙中提取得到的生物碱，是典型的抗有丝分裂的药物，但因其毒性大，临床上基本不用其治疗肿瘤，只用于抗痛风和抗风湿性关节炎。 第四节 抗有丝分裂的药物 秋水仙碱结构中的C环与微管蛋白结合，结合后阻止微管蛋白的聚合反应，阻止纺锤体的形成，染色体不能向两极移动，最后导致细胞因细胞核结构异常而死亡。 当细胞内3%-5%的微管蛋白与秋水仙碱结合成复合物时，细胞的分裂就会被阻断。 秋水仙碱对乳腺癌的疗效较好，对宫颈癌、皮肤癌等也有疗效； 不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、多发性神经炎、脱发等。 第四节 抗有丝分裂的药物 （二）在微管蛋白上有两个结合位点的药物 这类药物主要有长春碱类、美登木素等生物碱，他们在微管蛋白上有两个结合位点，而且与秋水仙碱的结合位置不同。 R1 R2 长春碱 CH3 OCH3 长春新碱 CHO OCH3 长春地辛 CH3 NH2 第四节 抗有丝分裂的药物 长春碱和长春新碱是从夹竹桃科植物长春花中分离得到的生物碱，长春碱用于治疗各种实体瘤，长春新碱用于治疗儿童急性白血病。 对长春碱结构改造，合成得到了长春地辛，其抗肿瘤活性优于长春碱和长春新碱，对急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病有显著疗效，对小细胞、非小细胞肺癌也有较好疗效。 长春瑞宾是一种半合成的长春碱衍生物，对肺癌，尤其是非小细胞肺癌的疗效较好。 长春瑞宾 第四节 抗有丝分裂的药物 长春碱类药物抗肿瘤的作用机理 长春碱类药物与未受损的微管蛋白“生长末端”有较高的亲和力，阻止微管蛋白双聚体聚合成微管； 另外长春碱类药物在微管壁上有一个较低的亲和力结合位点，诱使微管在细胞内聚集形成聚集体； 长春碱类药物可使肿瘤细胞停止与分裂中期，阻止癌细胞繁殖。 （三）微管稳定剂与微管组装促进剂 这类药物主要是紫杉烷类药物，主要有紫杉醇及其衍生物，是近年新发展起来的抗肿瘤药物。 第四节 抗有丝分裂的药物 紫杉烷类药物的抗肿瘤作用机理 紫杉烷类药物诱导和促使微管蛋白聚合成微管，并抑制所形成的微管解聚，产生稳定的微管束； 微管正常的动态再生受阻，细胞分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤