新药设计和开发课件.pptVIP

第二节 由药物的副作用发现 抗精神失常药： 氯丙嗪 抗组胺药：异丙嗪 第二节 由药物的副作用发现 治疗伤寒，大剂量使用会造成死亡， 由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导致急性和持久地血糖降低。 降糖作用，用于糖尿病治疗。 * 由于药物和受体都是三维实体，也导致了药物的立体异构对药物活性有较大的影响。 * 。 新药设计与开发Drug design and discovery 第十三章 药物作用的生物学基础 新药开发的基本途径与方法 计算机辅助药物设计简介（自学） 1 2 3 新药的设计与开发 第一节 药物作用的生物学基础 非特异性结构药物 通过与受体生物大分子结合 两者立体空间互补 电荷分布匹配 各种键力的作用 受体构象改变 生化反应 药理作用与化学结构类型关系较少， 主要受药物理化性质的影响。 特异性 结构药物 生物靶点 体内过程 影响因素 第一节 药物作用的生物靶点 生物靶点 酶 其它 离子 通道 核酸 受体 52% 22% 6% 17% 3% 能够与药物分子结合并产生药理效应 的生物大分子。 药物作用的体内过程 吸收、分布、代谢、消除 （ADME） 药物的释放 药物－受体在靶组织的相互作用 优化生物利用度 优化处方和给药途径 优化所需的生物效应 动力相 药剂相 药效相 第一节 到达作用部位的浓度 与生物靶点的相互作用 第一节 药 物 肌注或皮下注射 静脉注射 消化道 肝 血 液 药 物 吸收 代谢 胃肠道、 皮下、肌肉 等部位 排泄 尿、胆汁、 肺等部位 重吸收 肾小管 肝肠循环 组织 分布 蛋白结合 作用部位 （受体） 动力学时相 药物 受体 + 药物受体复合物 受体构象改变 药理效应 药效学时相 药物作用的体内过程 药效的影响因素 药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和立体化学 影响的过程：ADME 与受体相互作用 最终影响药效 第一节 第一节 解离度 分配系数 分配系数P（Partition coefficient）：药物的亲脂性和亲水性的相对大小 主要取决于化学结构 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加卤素，lgP增加4~ 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。 分子型-离子型比例 取决于： 1.药物酸碱性 2.环境pH值 pH分配假说 （Handerson公式） 药效的影响因素_（吸收）  pH分配假说（Handerson公式） 第一节 弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例 pKa– pH [HA]%or[BH+]% [A -]%or[B]% 3 99.91 0.09 2 99.01 0.99 1 90.91 9.09 0 50.0 50.0 -1 9.09 90.91 -2 0.99 99.01 -3 0.09 99.91 由Handerson公式得出的经验规律 第一节 胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分子态存在，易于吸收。 如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故只在胃中吸收。 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物在肠道吸收。 如可待因（ pKa 8.0），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收。 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用。 酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系 第一节 第一节 药物的分布 定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。 特点： 药物在中枢神经系统（CNS）的分布取决于脂溶性和解离常数； 药物在脂肪组织的分布完全取决于油水分配系数； 体液pH的影响 生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液pH 7.0，细胞外液pH 7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。 临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。 如巴比妥类药物（弱酸性）中毒，可口服NaHCO3 使血液和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。 药效学时相 药物-受体相互作用的化学本质 共价键、非共价键 立体效应 第一节 分子存在手性中心