先天性肾上腺皮质增生与高血压课件.ppt

先天性肾上腺皮质增生与高血压 南京医科大学第一附属医院 狄福松 定义 先天性肾上腺皮质增生（Congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组先天性染色体隐性遗传性疾病。由于类固醇激素合成过程中某些酶先天性缺陷，导致肾上腺皮质束状带合成的皮质醇不足，经过负反馈作用使下丘脑CRH和垂体ACTH分泌增加，促使两侧肾上腺皮质增生。 定义 肾上腺性征异常综合征（adrenogenital syndrome）是由于男性化肾上腺肿瘤或CAH引起的肾上腺雄激素增多的总称。婴儿、儿童期雄激素过多，在女孩可引起外生殖器含糊、阴蒂肥大和男性化；在男孩则可引起男性假性性早熟。 发病 肾上腺皮质是合成糖皮质激素、盐皮质激素和性激素的场所，CAH时由于糖皮质激素不足，ACTH增高，往往伴有电解质紊乱、高血压（或低血压）、性腺发育异常。在进行高血压鉴别诊断时，应注意CAH伴高血压。 正常肾上腺解剖 肾上腺激素合成途径 生化基础 肾上腺皮质类固醇的原料是胆固醇。胆固醇与肾上腺皮质细胞表面的LDL受体结合，以胆固醇酯的形式储存。这种胆固醇酯储存形式受到相对作用酶（胆固醇酯酶和胆固醇酯合成酶）调控。ACTH和促性腺激素可刺激胆固醇酯酶，使胆固醇分解并抑制胆固醇酯合成酶，使之以游离胆固醇形式储存，参与类固醇激素合成。 生化基础 在糖、盐和性类固醇激素合成过程中，首先是胆固醇释放、弥散进入线粒体内膜，并经过类固醇急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein, StAR）快速调节，即通过加快基因转录和P450类固醇羟化酶来实现，使胆固醇转化为孕烯醇酮，这是类固醇激素的前体，并经一系列酶的催化分别合成糖、盐和性类固醇激素。 生化基础 肾上腺皮质类固醇合成过程中需要多种酶的参与，除3β-羟类固醇脱氢酶外，其他各种类固醇酶都属于细胞色素P450。至今发现有200~300种细胞色素P450。类固醇激素合成中每个酶都有同功酶，且在肾上腺外组织中也有类似活性的其他酶。因此，当肾上腺类固醇合成酶完全缺乏时，在血液循环中仍有一定水平的类固醇激素。 类固醇激素合成途径 先天性肾上腺皮质增生症---遗传背景 CAH为常染色体隐性遗传病，父母为杂合子，患者为纯合子，每生育一胎，有1/4可能为纯合子患儿。典型CAH发病率约1/10,000，非典型者为典型者的10倍，且不同种族CAH的发病率差别很大。 先天性肾上腺皮质增生症---历史 1865年最早报道CAH，尸解发现一例外观“男性”者具有女性内生殖器和肾上腺增生。 1962年证实CAH为常染色体隐性遗传。 1977年发现HLA与21-羟化酶缺乏症相关。 1980年分离出21-羟化酶基因。 1984年产前给予孕母地塞米松成功治疗一例患CAH的女性患儿，出生时性征分化正常。 先天性肾上腺皮质增生症---分类 21-羟化酶缺乏 11β-羟化酶缺乏 17α-羟化酶缺乏 3 β-羟类固醇脱氢酶缺陷症 类脂性肾上腺皮质增生 醛固酮合成酶缺乏症 21-羟化酶缺陷（P450C21缺陷） 编码人类21-羟化酶的基因有两个，均位于6号染色体短臂21.3区，分别为P450C21A和P450C21B，长度均为3.4kb，由10个外显子组成，其中21B为功能基因，21A为假基因，他们与新近发现的x、y基因共同组成基因簇。 21-羟化酶缺陷（P450C21缺陷） 21-羟化酶缺陷患者P450C21B基因可能发生三种改变：基因缺失、基因互换和基因点突变。 21-羟化酶缺陷为最常见的CAH，约占CAH的90%~95%。 21-羟化酶缺陷图示 21-羟化酶缺陷分型 21-羟化酶缺陷症按其酶缺陷程度可以分为三型： 单纯男性化型（又称为代偿型） 失盐型 不典型型（迟发型） 21-羟化酶缺陷的不同类型 21-羟化酶缺陷的诊断 主要根据临床表现，如新生儿女婴外生殖器含糊，阴蒂肥大，阴毛提前出现，儿童期生长速度快，骨骺融合提前，青春期月经不来潮，声音粗而低沉，体型矮小结实；男孩出生时基本正常，1~2岁外生殖器增大，阴毛提前出现，呈“早熟性生殖器巨大畸形”，呈男性假性性早熟。对于失盐型患者则可有拒食、不安、呕吐，伴脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。 21-羟化酶缺陷的诊断 其次是实验室检查资料：①血ACTH升高，皮质醇低于正常或正常低限；②血浆PRA有不同程度升高，醛固酮可以升高也可降低（严重失代偿时）；③血17-羟孕酮升高比正常高数十倍甚至数百倍，是诊断21-羟化酶缺陷症较可靠依据，同时雄烯二酮和睾酮均升高；④低血钠、高血钾、代谢性酸中毒（pH下降）；⑤血ACTH兴奋试验： 17-羟孕酮基础值6nmol/L，兴奋后可以达60nmol/L，而F反应低下；⑥性染色体核型分析明确遗传性别。 21-羟化酶缺