第12章 喹啉和青蒿素类抗疟药物的分析课件.pptVIP

第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析 第一节 喹啉类药物的分析 抗疟药(antimalarial drugs)作用于疟原虫生活史的不同环节，从而抑制或杀灭疟原虫。根据用药的目的，将抗疟药分为三类： ① 主要用于控制症状的抗疟药(如磷酸氯喹、硫酸奎宁、磷酸咯萘啶，青蒿素，蒿甲醚，青蒿琥酯，本芴醇等)； ② 主要用于控制复发和传播的药物(如磷酸伯氨喹等)； ③ 主要用于病因性预防的抗疟药(如乙胺嘧啶、磺胺类等)。 一、喹啉类药物的基本结构与主要性质 喹啉类药物的物理性质、鉴别、检查及含量测定 (二)主要化学性质 碱性 奎宁为二元生物碱，其中奎宁环上的氮原子的碱性较强(pKa 8.8)，与强酸形成稳定的盐，而喹啉环上的氮原子碱性较弱(pKa 4.2)，不能与硫酸成盐。磷酸氯喹和磷酸伯氨喹为三元生物碱；磷酸咯萘啶为五元生物碱；磷酸哌喹为六元生物碱。 旋光性 硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为-237o至-224o；二盐酸奎宁也为左旋体，其比旋度为-223o至-229o。而磷酸哌喹和磷酸咯萘啶不具有手性。 荧光特性 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光。 紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，具有共轭体系，可用紫外吸收光谱的特征鉴别该类药物。 (一) 绿奎宁反应 奎宁为6-位含氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反应(Thalleioquin reaction)。反应基本机制是6-位含氧喹啉，经氯水(或溴水)氧化卤化，再以氨水处理缩合，生成绿色的二醌基亚胺的铵盐。 (一) 绿奎宁反应 ChP2010采用此反应鉴别硫酸奎宁和二盐酸奎宁。 ChP2010硫酸奎宁的绿奎宁反应鉴别：取本品约5mg，加水5ml溶解后，加溴试液3滴与氨试液1ml，即显翠绿色。 (二) 光谱特征 1. 紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有喹啉杂环，具有共轭体系，可用紫外吸收光谱的特征鉴别该类药物。ChP2010采用本法鉴别磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹。 (二) 光谱特征 2. 荧光光谱特征 利用硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光。 三、检查 1. 酸度 主要是在成盐过程中引入。 检查法：取本品0.20g，加水20ml溶解后，用酸度计进行测定，pH值应为5.7～6.6。 2. 三氯甲烷-乙醇中不溶物质 本项检查主要控制药物在制备过程中引入的醇中不溶性杂质或无机盐类等。 检查法： 取本品2.0g，加三氯甲烷-无水乙醇(2:1)混合溶液15ml，在50℃加热10分钟后，用称定重量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合溶液分5次洗涤，每次10ml，在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过2mg。 三、检查 3.其他金鸡纳碱 本项检查主要控制硫酸奎宁中的其他生物碱，采用HPLC或TLC中的主成分自身对照法或杂质对照品对照法进行检查。 TLC检查法：取本品，加稀乙醇制成每1ml中约含10mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加稀乙醇稀释制成每1ml中约含50?g的溶液，作为对照溶液。吸取上述两种溶液各5?l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮-二乙胺(5:4:1.25)为展开剂，展开后，微热使展开剂挥散，喷以碘铂酸钾试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。 三、检查 BP7 HPLC检查法： 四、含量测定 奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合，即： 四、含量测定 (二)磷酸氯喹制剂的含量测定 磷酸氯喹用非水酸碱滴定，但制剂中由于含有辅料，所采用的含量测定方法不同。 四、含量测定 ChP2010中磷酸氯喹片：紫外-可见分光光度测定法： ChP2010中磷酸氯喹注射液：提取中和法 第二节 青蒿素类药物的分析 青蒿素(artemisinin)又名黄蒿素，是我国学者从从菊科植物黄花蒿(artemisia annua L.)中提取分离得到的一个含过氧基团的新型倍半萜内酯。青蒿素是一种高效、速效、低毒的新型抗疟药。本品为脂溶性，易透过血脑屏障。在体内代谢很快，排泄也快，有效血药浓度维持时间短。1986年中医研究院研制的青蒿素抗疟药获得我国实施新药审批办法以来的第1个新药证书。但是，由于当时中国还没有专利法，所以，我国没有申请发明专利。 一、青蒿素类药物的基本结构与主要性质 (二)主要化学性质 1.氧化性 由于青蒿素类是具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，这类化合物具有氧化性。 2.旋光性 青蒿素类药物都均有旋光性，均为右旋体药物。青蒿素其比旋度为 +75o～+78o。蒿甲醚其比旋度为