免疫学 免疫调节免疫耐受课件.ppt

免 疫 耐 受 Immune tolerance; Owen于1945年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相融合，出生后体内均存在两种不同血型的红细胞，即形成红细胞嵌合体（chimeras），并互不排斥。;; 胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。;一、免疫耐受的基本概念 二、免疫耐受形成的条件 三、自身免疫耐受的机制 四、免疫耐受的临床应用; 一、免疫耐受的基本概念;;免疫原;免疫应答和免疫耐受的异同;二、免疫耐受的形成条件;1.抗原的性状：异物性越小，越易诱导耐受 耐受原：小分子、可溶性、单体、表位密度高 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体、多种表位 2. 抗原剂量： TI抗原：高剂量? B细胞耐受 TD抗原：高剂量? T、B细胞耐受（高带耐受） 低剂量? T细胞耐受（低带耐受） 3. 抗原注射途径： 静脉注射/口服腹腔注射皮下/肌肉注射 ; 天然BSA;抗原剂量与免疫耐受的关系; T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别; ; 具有独特型表位的抗体和T细胞受体，在体内可以诱发抗自身T、B细胞克隆的抗体，并可对这些细胞克隆起到抑制或灭活作用。这些细胞克隆不能接受与其相对应的抗原诱导而产生免疫应答，表现免疫耐受。 ; 抗独特型抗体不仅可以封闭细胞表面上的抗原受体，产生抗原特异性免疫耐受。还可以在与抗原受体结合的同时与细胞表面Fc受体结合形成交联，抑制免疫信号传递，加强免瘦耐受的诱导。 ;机体免疫系统的成熟程度（年龄） 胚胎期〉新生期〉成年期 动物的种属和品系（遗传） 大鼠、小鼠 〉 兔、有蹄类、灵长类 免疫抑制措施的影响 免疫抑制状态有利于诱导耐受 ; 在施加抗原的同时给予一定量免疫抑制剂可以加强特异性免疫耐受诱导。如:环抱霉素A、环磷酰胺、FK506及糖皮质激素等，免疫抑制剂都可抑制免疫应答而使机体表现耐受。;;三、自身免疫耐受的机制;天然免疫系统自身耐受的机制;吞噬细胞对衰老和死亡细胞的清除作用;NK细胞的KIR抑制KAR信号，保护自身细胞不受NK细胞的攻击;补体调节蛋白阻止补???对自身细胞的攻击;* 中枢性免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。 * 外周性免疫耐受 成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。;（一）中枢免疫耐受机制; 胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁 闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。;免疫细胞在中枢器官的阴性选择;胸腺细胞的阳性选择; T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢免疫耐受。 若阴性选择发生障碍，可导致自身免疫病。 ;（二）外周免疫耐受机制;自身反应淋巴细胞逃避中枢耐受的原因;外周性免疫耐受机制;* 现象：在转基因小鼠模型中发现，外周成熟T细胞接触自身抗原后，能通过凋亡机制导致自身反应性细胞的清除。 * 机制：Fas/FasL途径介导的AICD（活化诱导的细胞死亡）是维持外周T/B细胞耐受的主要机制。;活化诱导的细胞死亡(AICD)可清除外周自身反应性T细胞克隆;外周自身反应性B细胞克隆的清除;* 缺乏第一活化信号：如隔绝抗原或MHC分布及表达特征 *缺乏第二活化信号：如非专职APC及组织细胞缺乏协同刺激分子或CTLA4的抑制作用导致克隆无能（clonal anergy）； * 缺乏Th细胞的辅助：缺乏由之提供的协同刺激信号及细胞因子。 ;自身反应性B细胞不能进入初次淋巴滤泡; (1) CD4+与CD8+T抑制细胞的作用 * CD4+Ts: CD45RBlow；CD25+ * CD8+Ts: Tgd; NK1 (2) Th1与Th2细胞的相互抑制作用　 (3) 独特型与抗独特型 　;免疫抑制细胞的作用 ;CD4+、CD25+T细胞的免疫调节作用;;独特型和抗独特型网络;独特型和抗独特型抗体;抗独特型抗体诱导的免疫耐受;四、免疫耐受的应用;免疫耐受的生物学意义;免 疫 耐 受;(一)免疫耐受的建立和维持;使用自身抗原肽拮抗剂→封闭TCR和BCR;(一)免疫耐受的建立和维持;抗原免疫途径：口服抗原易致局部粘膜免疫，但导致全身耐受。;(一)免疫耐受的建立和维持;抗原交叉反应终止免疫耐受;(1)诱导抗原特异性淋巴细胞不应答 抑制第一活化信号: 抗T细胞共受体抗体(抗CD4,抗CD8抗体) 抑制第二活化信号: CTLA4-Ig融合蛋白 抗CD40抗体 (2)