无菌工艺和验证 （nxpowerlite） ppt课件.pptVIP

无菌原料药工艺、验证和申报 GMP、质量关注重点（基于中国新版GMP和欧盟要求）杨海峰浙江九洲药业股份有限公司2009.10.24 新版中国GMP的修订动态 欧盟灭菌方法选择的对策 溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树 非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树 除菌过滤系统的选择和验证 除菌过滤系统的选择应考虑工艺特性 所要求的流量、所要求的压差 可使用的灭菌方法 过滤介质的寿命（灭菌次数、使用时间） 过滤器结构：筒式，平板式 无菌过滤是截留微生物，因此具有一定的风险 除菌能力和挑战（Bacteria Challenge Testing） 制造过程中的不均一性 药液对过滤介质的化学相容性（Chemical Compatibility） 析出物（Extractable levels） 颗粒脱落（Particle Shedding） 吸附（例如：药液灌装因为吸附活性成分导致初始含量偏低） 无菌原料药过滤除菌后的结晶干燥包装工序不会受到影响，但验证方案中要说明为什么不考虑吸附验证的理由。 化学相容性测试方法 证明过滤介质不会把外来物质带进产品 证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱它的强度和完整性 测试包括： 可氧化物质（用水为溶剂时可以分析TOC） 析出物分析：如溶剂中的不挥发物（NVR-Non Volatile Residue）、水溶液pH、电导率、溶剂浓缩100倍后色谱分析、可选的GC-Mass/GPC/FT-IR/HPCE/SFC分析 吸附分析（不涉及无菌原料药） 颗粒脱落分析（不溶性微粒药典分析） 完整性试验（使用前后起泡点变化） 流量变化 外观物理变化 使用前后生物截留能力变化（ Media fill时将过滤器最长使用时间、最多灭菌次数作为最差条件考虑） 赛多利斯相容性测试实例 赛多利斯析出物质分析指导 几个需要特别关注的关键点 起泡点标准的建立与截留率的相关性 过滤器的微生物截留验证必须在药液中进行 在实际的生产参数下进行验证，如压差最高值 微生物挑战试验和化学相容性试验，不强制要求过滤器用户自己验证，如果过滤器厂家能提供在类同条件下测试的验证报告和数据，也是可以接受的。 除菌过滤器的完整性测试仪器 膜过滤器在使用前应进行完整性测试，在过滤完成后也应该测试，以保证整个过滤装置在过滤过程中保持完整。 经典方法如：起泡点、扩散流、稳压测试和前进流测试。这些测试方法应与细菌截留能力相关联。 除菌过滤进行无菌生产的典型设备 无菌过滤的组成：产品过滤器、无菌容器、呼吸过滤器 除菌过滤器的SIP和完整性测试 除菌过滤器SIP和冷却干燥 带呼吸器无菌容器的SIP 通用流程：进汽排气→灭菌→进气排汽→冷却干燥→保压备用 “进汽”是指通入蒸汽，“排气”则是利用进入的蒸汽来驱除系统内存在的空气。注意两个“汽”与“气”的区别，“汽”指水蒸汽，而“气”则指空气； “灭菌”是通入足够压力的蒸汽来升温保压（也即保温）的过程； “进气排汽”，则是通入压缩空气或氮气来驱除系统内的存在的水蒸汽； “冷却干燥”是利用通入的氮气或压缩空气来对系统进行冷却干燥； “保压备用”是系统应保持一定的正压，因为只有正压之下才能维持系统的无菌状态。 CIP、SIP管理和验证的重点 管理措施 CIP清洗验证关注：最差点取样、冲洗水TOC/pH、活性物料、辅料、清洗剂的残留。 由计算机控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等。 SIP蒸汽验证关注：根据温度分布验证，选最冷点安装探头监测温度，灭菌温度/时间、使用生物指示剂。 实时记录CIP和SIP的关键运行曲线（温度、压力、时间等最好自动记录）。 根据验证结果，制订SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期。 疏水性呼吸过滤器完整性测试 完整性测试使用水侵入法WIT测试 通用流程：放空卸压→进液润湿→测试→排放→保压备用（或继续使用） “放空卸压”是为了让系统与外界压力平衡，以便下一步的“进液润湿”操作； “进液润湿”则是使滤芯浸润，这是进行完整性测试前的必要准备； “测试”，以规定的仪器按一定参数条件操作，获得相应期望的可靠性结果； “排放”，使充满在过滤系统里的液体排出； “保压备用”（或继续使用），测试通过暂时不用时需保压备用，若继续生产则可投入使用。 典型无菌生产技术 在无菌生产过程中，严格地要求将产品和生产人员隔离开来。这一点同样也适用于药物有效成分的生产加工，因为这些成分会危害人们的健康和周围环境。 尽管今天的GMP药品生产质量管理规范对医药产品生产的环境和设备都提出了很高的卫生和清洁要求，但是一般都没有规定如何实现这些要求。 在选择药品的无菌生产方案时，通常都从药品的生产技术规范、超净室方案的费用高低、需要满足的严格规定和潜在危