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抗老年性痴呆靶向药物研究进展 　　【关键词】 老年性痴呆；靶向药物；研究进展 　　文章编号：1003-1383(2012)04-0571-03 　　中图分类号：R 479.053 文献标识码：A 　　doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2012.04.056 　　老年性痴呆又被称之为阿尔茨海默病（alzheimer’s disease，AD），是一种以进行性认知障碍和记忆损害为主要特征的中枢神经系统疾病［1］。据统计老年性痴呆在我国的患病人数已超过500万，占据全世界所有患病人数的1/4左右。随着我国人口老龄化趋势的不断增长，其老年性痴呆的患病人数也逐渐扩大，成为危害老年人健康，甚至威胁其生命的最严重疾病之一［2］。近年来的发病变得越来越普遍，特别是与癌症级别的致命性疾病相比较，其老年性痴呆的治愈率正呈现下降趋势［3］。因此，如何寻找一种有效的治疗药物，尽可能减轻老年患者的痛苦并提高其生活质量，已迅速成为当今医学科研人员的一项重要任务。但目前现有药物只能减缓脑细胞的衰亡，轻度改善病症，仍未研制出能够完全治愈老年性痴呆的理想药物［4］。本文结合近年来的相关文献，对抗老年性痴呆的靶向药物研究进行了综述，以期为老年性痴呆的临床治疗提供理论依据。 　　1.老年性痴呆的发病机制 　　老年性痴呆是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑 （SP），神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少［5］。起病在65岁以前者旧称老年病前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用［6］。在阿尔茨海默病患者的大脑中，发现衰老的色斑，即淀粉状蛋白，是神经细胞丧失或者蜡状的沉淀物。它们通常位于靠近大脑中被认为是控制记忆和更高认知过程的区域［7］。 　　1907年，德国医生阿罗伊斯-阿尔茨海默（1864～1915）首先对其进行描述。 　　指出只有阿尔茨海默病患者死亡之后才能诊断出他们患有此病。因为只有对大脑中神经细胞的损失情况和衰退情况，即脑组织的减少情况或者萎缩情况进行检查后才能对该病做出诊断［8］。在所有受到痴呆症影响的人中，有近50%的人患有阿尔茨海默症。当痴呆症患者的年龄超过85岁时，这个比例将增长到70%。阿尔茨海默病是渐进性的，衰退性的。虽然这种病在任何年龄都能出现，但是通常在60～70岁之间出现。当人们被诊断出患有该病时，通常还能存活5～10年，然而新的研究显示这种病的存活率正在不断下降，目前患上该病之后大约还能存活3.3年。 　　由于老年性痴呆不论在深度还是在广度上都呈不断蔓延的趋势，并在某种程度上产生较大的危害性，从而使老年患者在情感人格、认知功能、记忆功能、语言功能、视觉空间功能、个人生活自理能力、社会生活能力等方面遇到诸多障碍。也由于老年性痴呆所带来的巨大社会负担也使其迅速转变成为一个值得广泛关注的公共卫生问题，从而给整个社会经济的发展带来了一定的影响。 　　2.临床治疗老年性痴呆的药物 　　目前临床上治疗和正在研发的抗老年性痴呆症药物，主要包括有胆碱酯酶抑制剂、M1受体激动剂、防止β淀粉样蛋白形成抑制剂、抑制β和γ分泌酶剂以及抗氧化剂等［9］。 　　①胆碱酯酶抑制剂：老年性痴呆症患者脑内乙酰胆碱的含量较正常人显著减少，胆碱酯酶抑制剂能够抑制乙酰胆碱的降解，到目前为止是临床应用最为成功的胆碱能增强剂，其具有显著改善学习、记忆和认知功能的作用。另有研究表明［10］，乙酰胆碱在大脑内主要受两种胆碱酯酶，即乙酰胆碱酯酶(AchE)及丁酰胆碱酯酶(BuchE)所破坏，临床上应用胆碱酯酶抑制剂主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂。 　　②M1受体激动剂：胆碱受体主要分为毒蕈型受体（M受体）和烟碱型受体（N受体）两种，其中M受体又分为M1、M2以及M3三种亚型。M1受体的活化对机体的学习和记忆具有非常重要的作用，而当刺激不足时，则会导致机体认知能力的减退［11］。因此，选择性M1受体激动药物对于改善老年性痴呆患者的临床症状具有重要的意义。 　　③抑制β和γ分泌酶剂：国内外临床病理学研究表明，老年性痴呆症患者的脑神经元内、外均可发现许多斑点，主要为淀粉状蛋白(βAPP)及前体类似物经蛋白酶分解后的产物。βAPP经α-分泌酶分解后，形成可溶性α分泌物及83个C端残基，后者经过γ-分泌酶分解，可形成γ-分泌物和P3肽链碎片［12］。与此同时，βAPP还可以被β-分泌酶分解为β-分泌物及99个C端残基，并可经进一步水解，形成γ-分泌物，并释放出βA4碎片。βA4斑点能够对机体周围神经产生较强的毒理作用，导致机体神经元营养不良、胶质细胞以及星细胞的活化，加速神经元