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Reprimo基因甲基化与肿瘤关系研究进展 　　[摘要] Reprimo基因甲基化参与了多种类型肿瘤的发生和发展，近年来越来越受到医学界的重视，Reprimo基因甲基化是最值得期待的肿瘤生物标志物之一。通过回顾近年对Reprimo基因的研究进展情况，认为Reprimo基因甲基化有望用于肿瘤发病机制、早期诊断、指导药物靶向治疗及预后评估等研究中，对人类健康具有重要意义。 　　[关键词] Reprimo；基因甲基化；肿瘤；诊断；治疗 　　[中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）12（b）-0039-04 　　肿瘤是细胞周期调控机制的破坏，导致细胞异常增生形成的，多基因长期共同作用使其趋向恶性，而恶性肿瘤是人类的主要杀手之一。肿瘤的早期发现、诊断、治疗和预后评估等早已受到人类的高度重视。DNA异常甲基化在肿瘤的发生发展中起重要作用，其控制组织特异性的基因表达，可能的机制是使某基因转运沉默，维持基因组稳定性[1]，人类已认识到抑癌基因启动子区异常甲基化是诸多肿瘤的共同特点之一。本文就Reprimo基因甲基化与肿瘤关系的研究进展做一综述。 　　1 Reprimo基因甲基化概述 　　Repriom基因位于人类染色体2q23，由109个氨基酸组成，是一种定位在细胞质中的糖基化蛋白。作为p53基因的下游靶基因，其mRNA表达可被p53基因诱导，使细胞周期停滞在G2期，从而细胞不能增殖[2]。Reprimo基因可能是通过抑制Cdc2活性以及Cdc2/cyclin B1复合物核转位的途径来发挥作用。Reprimo启动子异常甲基化可抑制转录，引起G2/M检查点调控发生紊乱，导致细胞异常增殖[3]。 　　2 Reprimo基因甲基化与肿瘤 　　Reprimo基因甲基化及其表达的缺失在肿瘤细胞中是一种常见的现象，可能是某些类型人类肿瘤的发生机制，这种思想指导许多学者单独对某些肿瘤在诊断、治疗与预后评估方面进行该基因的研究，现汇报如下： 　　2.1 Reprimo基因甲基化与肿瘤的诊断 　　肿瘤居高不下的发病率、预后差给患者带来了巨大的痛苦，其早期诊断的困难，亦是亟待解决的问题，大多患者被诊断时已是中晚期，虽然可以手术进行完全切除，但其大多数患者仍然死于肿瘤的复发转移，所以对肿瘤的早期诊断对患者的延长生存期、提高患者的生存???量具有重要意义。 　　Takahashi等[3]对645例肿瘤患者（代表16个肿瘤类型）进行Reprimo基因异常甲基化情况检测。Reprimo启动子发生甲基化在胃癌、胆囊癌患者中占79%和62%，在淋巴瘤、大肠癌占57%和56%，在食管腺癌、乳腺癌及白血病分别占40%、37%及31%。卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、恶性间皮瘤、脑瘤和儿科肿瘤中的甲基化频率都很低（0～20%）。而在良性组织中（胃黏膜上皮细胞除外）很少能检测到Reprimo基因甲基化（0～11%）。除此之外，大肠息肉也常检测到甲基化基因（27%）。据文献[4]报道，在胃癌患者血浆中发现了7种高频率甲基化的基因，这其中只有Reprimo基因在非胃癌患者的血浆中是低频率甲基化的，二者比较具有高度统计学意义（P 　　总体而言，Reprimo基因甲基化存在于多种肿瘤中，Reprimo基因甲基化在肿瘤细胞中的表达与肿瘤进展程度密切相关，在肿瘤细胞中的表达高于癌旁组织，存在淋巴结转移的肿瘤组织细胞高于无淋巴结转移的肿瘤组织的表达，所以可以推测其可能在肿瘤的发病机制中起一定的作用，有望成为肿瘤诊断的指标之一，可以对肿瘤进行早期诊断，为早期治疗提供诊断依据，对提高患者的生存期具有重要意义。 　　2.2 Reprimo基因甲基化与肿瘤的治疗 　　王海等[10]研究发现，联合应用5-氮杂2-脱氧胞苷（5-AzadC）和曲古抑菌素A（TSA）干预胃癌细胞可显著增强Reprimo mRNA及蛋白的表达（P 　　3 结语与展望 　　综上所述，肿瘤的发生发展与抑癌基因表达的多少密切相关，而抑癌基因的沉默正是肿瘤的发病机制之一，Reprimo基因异常甲基化便是抑癌基因沉默的方式之一，这种现象广泛存在于多种类型肿瘤各个时期。虽然目前研究可以确定Reprimo基因是肿瘤的潜在生物学标志物之一，但尚未确切地将其划入肿瘤的诊断标准，相比之下，治疗方面研究相对不足，更没有将其应用于指导临床治疗。这为学者指明了研究方向，在诊断方面不能只着眼于已患肿瘤患者与未发病患者的比较，应大样本长时间观察健康人群Reprimo基因情况，当该指标发生异常时观察是否会发生癌变，以确定其诊断的特异性；治疗方面应进一步研究抑制Reprimo基因甲基化的因素，是否可以使用去甲基化制剂使抑癌基因重获作用，以及联合应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂对Reprim