抗菌药物药理研究发展.docVIP

抗菌药物药理研究发展 抗菌药物研究进展中国医学科学院 中国协和医科大学 医药生物技术研究所 张致平教授 自2001年迄今，抗菌药物研究在过去基础上有些进展，先后有10种新抗生素与合成抗菌药上市(见表1)，还有一些颇有开发前景的化合物正在研究中，兹按药物类别简要评述于下。1. 碳青霉烯类抗生素 继上世纪已应用的亚胺培南、培尼培南与美洛培南之后，近年有3种新碳青霉烯首次上市。①比阿培南(biapenem)：与亚胺培南相似，对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均有很强抗菌作用，对β-内酰胺酶(包括超广谱β-内酰胺酶)稳定，对肾脱氢肽酶(DHP-1)比美洛培南稳定。静脉点滴150 mg，Cmax 8.8μg/mL, t1/2 1 h, 24 h尿中排除60%～70%, 血清蛋白结合率3.7%～10.2%。治疗呼吸、尿路、腹腔与妇科领域感染的有效率为91%,不良反应少，从未出现中枢神经症状[1]。②厄他培南(ertapenem)：亦对β-内酰胺酶与肾脱氢肽酶稳定，抗菌谱、抗菌活性与亚胺培南相似，消除半衰期长(3.3～4 h)，主要经肾排泄(24 h内排出35%～55%)，1日1次给药1 g，治疗各种社区、重度与混合感染都获得良好疗效[2]。③多利培南(doripenem)：对β-内酰胺酶与肾脱氢肽酶稳定，抗革兰阳性菌与阴性菌的活性比较平衡，是当前碳青霉烯中抗铜绿假单胞菌活性最强者。静脉滴注250 mg(历30分钟)，Cmax 18.1μg/mL，AUC 20.26μg·h-1·mL-1，t1/2 0.90 h。分布良好，经肾排泄。治疗呼吸、尿路、腹腔、外科与妇科领域感染的有效率均在90%以上。不良反应仅占4.4%(37/835)主要为消化道反应[3]。近年首次上市的新抗菌药碳青霉烯研究正在继续深入，已进入临床试验的有：①CS-023(R-115685，Ro 4908463)：抗菌谱广，抗革兰阳性菌与阴性菌，需氧菌与厌氧菌，对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)，β-内酰胺酶阴性氨苄西林耐药流感嗜血杆菌，铜绿假单孢菌都有作用。对脱氢肽酶(DHP-1)稳定，对肠杆菌与变形杆菌属等产生的β-内酰胺酶稳定，且不被大肠埃希菌等产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)水解，正在进行Ⅲ期临床试验[4,5]。②泰比配南(tebipenem，L-036)与其前药泰比配南酯(tebipenem pivoxil，ME-1211，L-084)：抗菌活性同亚胺培南，尤其对肺炎链球菌等革兰阳性菌有很强活性，抗PSSP与青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)的MIC90分别为0.002与0.063 μg/mL。口服150 mg，Tmax（0.50±0.26）h，Cmax(5.85±2.35)μg/mL，t1/2(0.50±0.26)h，AUC(5.75±1.08)μg·h-1·mL-1，6 h尿中排出(73.4±6.7)%，正在进行Ⅱ期临床试验[6]。③SM-216601[7]与ME-1036(CP5609)等[8]亦在临床试验中。2. 头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素已由第一代发展到第四代，近年来无新品种问市，上世纪完成临床评价的头孢丽定(cefclidin)与头孢露南(ceflurenam)至今未见上市报道。当前致力于研究开发抗MRSA活性与对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)稳定性有所增强的头孢菌素。进入临床试验的有：①头孢比普(ceftabiprole，BAL9141)具有较强的抗MRSA、PRSP活性，其水溶性前药头孢比普酯(ceftabiprole medocaril，BAL 5788，Ro 639141)在体内迅速分解出头孢比普而发挥作用[9,10]。②BMS-247243对MRSA的MIC90为4 μg/mL，且对ESBLs稳定[11]。③CAB-175(CB 181963)[8]与S-3578[11]抗MRSA活性与万古霉素相似，NB-2001[12]与TAK-599(PPI-0903，T-91825)活性比万古霉素强。④试验中的还有RWJ-54428(MC-02479)与RWJ-442831等[8]。3. β-内酰胺酶抑制剂 上世纪临床应用的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦与他唑巴坦3种。此间曾发现多种新抑制剂，但大都未见进一步研究报道。当前进入Ⅰ期临床试验的有氧青霉烯类化合物AM-112，为一广谱β-内酰胺酶抑制剂，对C组β-内酰胺酶的抑制作用比已有的品种强，抑制A、C与D组β-内酰胺酶的IC50分别为0.16、2与2 μg/mL[8,14,15]。4. 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素已由第一代发展到第三代。①近年上市的泰利霉素(telithromy