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胚胎着床的子宫内膜免疫学研究现状与展望 广东医学20— 07~1旦旦笙垫鲞箜?1553? l争j囊饭|堑_ 胚胎着床的子宫内膜免疫学研究现状与展望 全松陈雷宁 南方医科大学南方医院生殖医学中心(广州510515) 胚胎着床的过程极为复杂,包括定位,黏附和侵入三个 阶段.着床仅发生在一个极其有限的时间与空间范围内(即 所谓的着床窗),需要子宫内膜和胚胎准确的同步化,相 互作用和配合.不少专家认为,在胚胎质量良好的前提下, 着床是妊娠获得成功最关键的环节,由于着床机制尚未充分 阐明,人们对这一过程的具体细节依然知之甚少.长期以 来,着床被认为是卵巢激素依赖性的过程,动物试验和激素 替代治疗在赠卵体外受精一胚胎移植(IVF—ET)患者中成 功应用的经验表明…,内分泌(尤其是卵巢分泌的性激素) 环境直接影响胚胎质量和子宫内膜容受性,并与孕中晚期的 妊娠并发症密切相关.然而,随着近年来生殖免疫学基础理 论和实验技术的迅猛发展,越来越多的证据显示着床过程必 需依赖免疫细胞与免疫分子的充分参与和精细调节.迄今 为止,人类着床期的子宫内膜局部免疫调节研究报道仍然较 少,绝大多数研究集中在系统免疫机制上.为此,我们对近 年来着床免疫学研究的主要进展做一分析,并对未来可能的 发展方向进行展望. 1子宫内膜着床相关免疫机制 1,l参与着床的免疫细胞及其功能子宫内膜是胚胎正常 着床的唯一场所,围着床期子宫内膜局部发生了复杂的神经 一 内分泌一免疫程序化调节,构成精细的免疫微环境,这种 变化在防止病原体感染的同时令子宫内膜的接受性达到最 大并与胚胎发育同步,以利于胚胎着床,而内膜免疫细胞与 细胞因子构成了这种免疫微环境的主要物质基础. 1.1.1T细胞子宫内膜中的T细胞主要分布于功能层, 包含丰富的T细胞亚群.CIM+T细胞可按激活后分泌的细 胞因子谱分为Thl型和Th2型两个功能亚群,在机体免疫调 节中发挥截然不同的作用.卟1型细胞是细胞介导的炎症 反应细胞,主要分泌IL一2,IFN一及TNF—B等细胞因子, 参与细胞介导免疫,巨噬细胞及自然杀伤(NK)细胞活化,进 而损害着床与胚胎发育;Th2型细胞是体液免疫反应细胞, 主要分泌IL一4,IL一6及IL一10等因子,有利于妊娠的建立 与维持.大量的研究表明:正常妊娠是一种Th2偏移现象, 即母体倾向于Th2型细胞及因子介导的体液免疫,避免半同 种移植物——胚胎被母体免疫系统排斥与攻击-2].尽管这 一 理论曾广为人们所接受,但它却不能解释所有的妊娠成功 现象,最具说服力的证据来自于单纯T细胞缺陷小鼠可以正 常妊娠,而NK细胞和T细胞联合缺陷的小鼠着床处发生蜕 膜水肿,腺体萎缩和血管闭塞,进而导致流产或死胎….因 此,越来越多的学者倾向于认为,母胎界面最重要的免疫识 别系统是NK细胞而不是T细胞. CD4,C1325T调节性淋巴细胞(CD4,CD25及Tr) 是由日本学者Sakaguchi在1995年首先报道的一类具有调 节自身T细胞功能的T细胞亚群.Foxp3的活化表达是 CD4,CD25及Tr生成及功能维持的特定标志.越来越多 的证据显示,这类Tr在自身免疫耐受的维持中发挥重要作 用;最近的研究提示它还可能在人类妊娠中扮演重要的角 色,参与正常妊娠的维持,防止流产的发生,其机制包括抑制 杀伤性T细胞,NK细胞的活性和分泌抑制性细胞因子. 有学者预计,对CD4,CD25及Tr的系统研究从而开发相 应的细胞输注技术治疗反复自然流产和着床障碍是一可行 途径,相关动物试验研究已经取得振奋人?22的成果. 1.1.2NK细胞子宫NK细胞(uNK)在诸多方面存在与 外周血NK细胞的不同的突出特点,这些特点很可能与生殖 调节密切相关,已成为目前生殖免疫学研究的热点.现有的 资料显示,uNK主要由CD56,CD16和CD56,CD16两 种亚群组成,前者对胚胎具有免疫保护作用,后者具有免疫 杀伤功能,两者的相互配合可能与内膜在最大程度上容受胚 胎,防止滋养细胞过度侵入的功能中达到平衡.增殖期子宫 内膜中uNK并不占据优势,但在围着床期uNK数量与比例 迅速增加.实验研究显示,与胚胎着床密切相关的NK细胞 功能包括:①细胞表面表达多种黏附分子如CD2,CD7, CD58,CD54和CD49d,以旁分泌和自分泌的形式分泌 CSF一1,TNF一,IFN一,GM—CSF,TGF—B和LIF等细胞 因子,有助于胚胎植入,促进绒毛发育和胎盘形成;②uNK 与内膜问质细胞紧密相连,在触发和维持蜕膜化过程中可能 起主要作用.随着研究的不断进展,人们越来越认识到NK 细胞在着床过程中发挥着T细胞无法比拟的重要功能.在 不明原因不孕症,反复自然流产和IVF—ET失败的患者中 常可检出NK细胞数量和功能异常,包括围着床期子宫内膜 及外