ALK抑制剂克唑替尼的细介绍(中文版).ppt

* * * * * * * * * * * * * * From Global Lung Council * * * * * * * * * * * * * * * * * 研究中的检测ALK重排的其他检测方法 多重 RT-PCR用于筛查所有ALK 融合变异体1,2 显色原位杂交技术(CISH) 3 使用标准明视野显微镜， 数据可存档 465例样本结果显示与FISH (k=0.92) 和IHC (k=0.82)高度一致 分离型CISH 探针显示ALK 重排 Takeuchi 等报道的新发现的EML4-ALK变异体4的RT-PCR结果 1. Takeuchi et al., Clin Cancer Res 2008; 14:6618-6624 2. Li et al., ASCO 2011; Abs #10520 3. Kim et al., IASLC 2011; Abs #O05.02 EML4-ALK融合变异体 V1 V2 V3A V3B V4 V5A V5B V6 V7 EML4-ALK.V1 +++ - - - - - - - - EML4-ALK.V2 - +++ - - - - - - - EML4-ALK.V3A - - +++ - - - - - - EML4-ALK.V3B - - ? +++ - - - - - EML4-ALK.V3AB - - +++ +++ - - - - - EML4-ALK.V5A - - - - - +++ - - - EML4-ALK.V5B - - - - - - +++ - - EML4-ALK.V6 - - - - - - - +++ - EML4-ALK.V5A/6 - - - - - +++ - +++ - EML4-ALK.V4 - - - - +++ - - - - EML4-ALK.V7 - - - - - - - - +++ EML4-ALK.V4/7 - - - - +++ - - - +++ RT-PCR检测到的多个EML4-ALK变异体 Danenberg et al., ASCO 2010, Abs #10535 非小细胞肺癌分子检测规程提议 现行指南中建议进行EGFR 突变检测 提议在规程中增加ALK 筛查；随着诊断时间的缩短以及更好利用标本，方法将不断被优化 Mitsudomi et al. ASCO 2011; Abs #7534 顺序 同时 Horn and Pao, 临床肿瘤学杂志 2009; 27:4232-4235 Koh et al., J Thorac Oncol 2011; 6:905–912 优化ALK 检测的主要因素 评价 时间范围 最好预先测试 顺序/平行检测 建议同时检测多个生物标记物 适用患者 任何可能出现ALK异位的患者。 腺癌患者 不应根据患者年龄、种族、性别或吸烟史进行选择 谢谢！ * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * ALK 突变产生对克唑替尼的耐药性 突变 来源/肿瘤 可能的耐药机制 与其他ALK抑制剂的交叉耐药 C1156Y1 患者痰液/ 非小细胞肺癌 未知，潜在对TKI结合的变构抑制 是 L1196M1 患者痰液/ 非小细胞肺癌 看家基因突变 是 L1152R2 胸腔积液/ 非小细胞肺癌 未知 是 F1174L3 肿瘤活检/ IMT 未知 对其他ALK抑制剂敏感 1. Choi et al. New Engl J Med 2010; 363:1734-1739 2. Sasaki et al., Cancer Res 2011; 71:6051-6060 3. Sasaki et al., Cancer Res 2010; 70:10038-10043 非小细胞肺癌的ALK突变 病例研究 ALK阳性非小细胞肺癌患者在接受5个月的成功治疗后出现对克唑替尼耐药 对EML4-ALK cDNAs进行测序后，在EML4-ALK中发现2个新的突变 G?A ，位置在4734 (C1156Y) C?A ，位置在 4493 (L1196M) 另外一个ALK抑制剂也出现耐药性，表明在对克唑替尼的耐药后，出现对多个ALK抑制剂的交叉耐药 Choi et al. New Engl J Med 2010; 363:1734-1739 出现继发性突变的非小细胞肺癌的EML4-ALK 特性 在对5×105 细胞进行48小时培养后进行BA/F3