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甲状腺肿瘤干细胞及其生物学特性研究进展 　　【摘要】 近年来越来越多关于肿瘤干细胞的研究已经为许多人类肿瘤提供了新的临床治疗途径。全面而深刻地认识和研究肿瘤干细胞能更好地了解它在导致肿瘤形成上的一些分子学事件，并且能为临床提供更多精确的诊断方法和有效的治疗手段。和许多其他人类肿瘤一样，目前已经有研究证明在人甲状腺癌中也存在肿瘤干细胞，但是他们在肿瘤发生发展方面的具体作用机制尚未完全明确。在本文中，笔者将讨论甲状腺肿瘤干细胞的起源与其在分子和细胞方面的生物学特性。同时探讨人甲状腺肿瘤干细胞对发现新的临床治疗途径的潜在作用。 　　【关键词】 甲状腺干细胞； 甲状腺肿瘤干细胞； 乳头状癌； 未分化甲状腺癌； 致瘤性 　　甲状腺癌是临床上最常见的内分泌恶性疾病，也是内分泌肿瘤中最常见的死亡原因。近年来其全球发病率一直处于上升阶段，尽管越来越多的新技术已经应用到临床的诊断和治疗中，但随着对其分子学发病机制的深入研究，分子靶向治疗将会是未来诊断和治疗甲状腺癌的一个新方向。 　　在临床上甲状腺癌的病理类型主要包括乳头状癌、滤泡状癌和未分化癌。其中大部分肿瘤都发生于内胚层起源的滤泡细胞，这是甲状腺组织中细胞数目最多的一部分。乳头状癌和滤泡状癌分别占甲状腺肿瘤的80%～85%和10%～15%，这两种病理类型分化良好，在临床治疗上主要采取外科手术后化疗或放疗的治疗方法，预后良好[1]。与其相反，临床上罕见的未分化癌通常呈一个高侵袭性、进展迅速的恶性临床过程，因为这类肿瘤缺乏摄碘受体故对化疗或放疗不敏感，临床预后较差。目前临床上主要用紫杉醇治疗未分化癌，然而这也并不能有效地减弱它的恶性侵袭能力，因此迫切地需要新的治疗手段。除了这些来源于滤泡细胞的肿瘤外，还有一种来源于滤泡旁C细胞分化的甲状腺髓样癌，发病率约为5%，临床治愈率极低，极易发生局部或远处转移，如肝、肺、骨骼和脑等，手术治疗后极易复发[2]。近期的研究发现在一些人类癌症中存在肿瘤干细胞，这改变了关于致瘤和肿瘤治疗策略上的一些观点[3]。目前已经有研究证明肿瘤是由一些非正常细胞驱动发生的，这些细胞叫做肿瘤干细胞，它们对启动和维持肿瘤生长起着十分关键的作用。这些肿瘤始动细胞已经在一些人类肿瘤中得到了证实，如乳腺癌和结肠癌[4-5]。最近又有新的研究证实在甲状腺癌中也存在肿瘤干细胞[6]。正因为如此，鉴别和认识这种具有致瘤作用的肿瘤干细胞，对寻找和发现更多靶向的、有选择性的和个体化的治疗甲状腺癌的方法极其重要。 　　1 甲状腺干细胞 　　研究发现甲状腺组织具有自我更新能力已经有很长一段时间了，然而直到最近才被认识到是因为存在成体干细胞才使它有这种自我更新能力。在成熟的甲状腺组织中存在甲状腺干细胞群是1992年被Dumont[7]证实的。他的实验是通过在小鼠模型内注入微小数量的这种细胞从而使甲状腺移植物在小鼠体内生长。这一发现又被Thomas在2006年得到更好地验证[8]。他在人甲状腺肿的甲状腺标本中检测到一群表达多能性的干细胞因子Oct-4，内胚层因子Gata-4和HNF4a，还有TTF和Pax8等因子的成体干细胞。不久，这一假设被Lan等[9]用实验证明。他从原代培养的甲状腺细胞中分离出甲状腺干细胞，而且在体外试验中证实了这种细胞有分化成甲状腺细胞的能力。已经有文献描述了几种类型的甲状腺干细胞：滤泡细胞的祖细胞起源于内胚层，C细胞的祖细胞起源于神经脊，还有一种是滤泡细胞和C细胞的共同祖细胞。这些不同类型的甲状腺干细胞都能通过基因突变而引发甲状腺肿瘤[10-11]。 　　传统的多级多阶段原因导致肿瘤发生的观点认为：甲状腺癌的发生是由于长期积累的甲状腺细胞基因组损伤，导致抑癌基因缺失或致癌基因激活从而发生肿瘤。根据这一观点，那么甲状腺细胞就能通过发生RAS和BRAF突变，或RET/PTC和Trk重排而发生乳头状癌，也可以通过RAS基因点突变或PAX8/PPARγ重排而发生滤泡状癌。相反，未分化癌是通过分化型癌发生p53基因点突变而引起的[12]。 　　这种在分化型和未分化型肿瘤间发生基因组改变的多阶级致瘤假设的观点曾被Tallini质疑，因为他发现RET基因重排只发生在乳头状癌而在未分化癌中没有发生[13]。另外，他们发现PAX8/PPARγ重排基因仅存在于滤泡状癌而在未分化癌从未被观察到[14]。最近的研究报道p53基因突变与未分化癌的高侵袭性密切相关，但是在其他类型的肿瘤中也有发现这一突变，甚至也发生在滤泡状癌中[12]。 　　以上这些发现说明如果按照这个多级致瘤假设理论分析甲状腺癌形成，那么就还有一些基因突变后的问题不能被解释。因此，近期又有一些研究提出了关于甲状腺肿瘤成因的另一个不同的观点：胎儿干细胞致癌假设理论。这一观点是根据肿瘤细胞是来源于胎儿甲状腺细胞的残留物，