药理学四环素类及氯霉素类抗生素课件.pptVIP

斑疹伤寒是由立克次体引起的急性传染病，可分为流行性斑疹伤寒及地方性斑疹伤寒。前者系普氏立克次体以体虱为传播媒介感染人体所致，1～5月发病较多，临床特征为稽留高热、头痛、皮疹及中枢神经系统症状；后者系由莫氏立克次体以鼠蚤为传播媒介感染机体所致，l0～12月发病较多，其临床特征与流行性斑疹伤寒相似，但症状较轻，病程较短。  Q热是由伯纳特立克次体引起的急性自然疫源性疾病。临床以突然起病，发热，乏力，头痛，肌痛与间质性肺炎，无皮疹。 恙虫病（tsutsugamushi disease）又名丛林斑疹伤寒(scrub typhus)，是由恙虫病立克次体引起的自然疫源性疾病。临床特征为突然起病、发热、叮咬处有焦痂或溃疡、淋巴结肿大及皮疹。 * 四环素类药物与细菌核蛋白体30S亚基的A位特异结合，阻止氨基酰-tRNA进入A位，阻碍肽链延长和蛋白质合成。 氯霉素与细菌核蛋白体50S亚基上的作用位点结合，阻止P位上肽链末端羧基与A位上氨基酰t-RNA的氨基发生反应，从而阻止肽链延长和蛋白质合成。 * 肝肠循环：经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收进入血液循环，这种在肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环。 四环素类及氯霉素类抗生素 四环素类（tetracyclines） 基本母核（氢化骈四苯） 是一组带有共轭双键四元稠合环结构的抗生素，并因此而得名 。 天然四环素 半合成四环素 四环素 土霉素（氧四环素） 金霉素（氯四环素） 地美环素（去甲金霉素） 美他环素（甲烯土霉素） 多西环素（强力霉素，脱氧土霉素） 米诺环素（二甲胺四环素） 四环素类与氯霉素类抗生素共性 对需氧和厌氧的G+菌和G-菌具有快速抑菌作用 对立克次体、支原体和衣原体具有较强的抑制作用 四环素对某些螺旋体和原虫有抑制作用 属广谱抗生素 四环素类抗菌作用特点 药物抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素地美环素四环素土霉素； 由于耐药菌株日益增多，加之不良反应突出，四环素不再作为本类药物的首选药； 临床已很少使用土霉素，但仍可用于治疗阿米巴痢疾，但对肠外阿米巴病无效； 金霉素已被淘汰，仅保留外用制剂用于治疗结膜炎和沙眼等疾患。 抗菌机制 1.与细菌核糖体30S亚基A位特异性结合，阻止氨基酰－tRNA进入A位，阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。 2.改变细菌细胞膜通透性，使胞内的核苷酸及其他重要成分外漏，抑制DNA复制。 P位 A位 30S亚基 50S亚基 核蛋白体移动方向 mRNA t-RNA 肽链 氯霉素作用靶点 四环素作用靶点 四环素及氯霉素抑制细菌蛋白质合成的示意图 本类药物必须进入菌体内才能发挥作用； 对于G-菌，药物先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内； 哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药的生物机制，同时核糖体对药物的敏感性低，故药物可选择性抑制细菌的蛋白质合成过程； 高浓度时具有杀菌作用。 耐药机制 药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，大量生成的核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合成过程不受药物影响； 药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致细胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白减少，阻碍四环素类药物进入菌体内； 细菌产生四环素类药物泵出基因，其表达的膜蛋白具有排出四环素-阳离子复合物的作用，使菌体内药物浓度降低； 细菌产生灭活酶，使药物失活。 四环素 抗菌特点 G+、G-、肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌均有效，对某些厌氧菌亦有效 对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、病毒、真菌无效； 抑菌药，极高浓度时具有杀菌作用。 对G+的抑制作用强于阴性菌，但对G+的作用不如青霉素类和头孢菌素，对G-的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。 体内过程 口服易吸收，空腹服用，忌与多价阳离子类物质合服。维生素C可促进四环素吸收。 分布各组织，能沉积于骨、牙组织中。易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及母乳中，不易透过血脑屏障。胆汁中浓度为血中的10-20倍，有肝肠循环。 ?四环素药物与含有二价或三价金属离子的铁、钙、镁、铝等药物同服，会产生螯合作用，在肠道内可形成难溶解的或难以吸收的络合物,而使四环素药物浓度下降50～90%,从而导致抗感染治疗的失败。 临床应用 1. 抗菌谱广，口服有效。目前耐药菌株增多，副作用多，使用减少，一般不作首选药。 2. 对立克次体感染、斑疹伤寒、恙虫病、支原体肺炎有很好疗效。 3.四环素与链霉素合用治疗鼠疫。 1.胃肠道反应 2.二重感染：真菌病；假膜性肠炎 3.对骨、牙的影响：四环素牙或生长抑制 4.其它：肝损害；肾功不全；药热、皮疹 不良反应 口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状；饭后服用可减轻症状，但影响药物吸收。肌内注射刺激性大，禁用。静脉滴注易引起静脉炎