遗传学第二章 表观遗传学.pptVIP

* 第二节 遗传印记 ♀马×♂驴 ♀驴（31对）×♂马(32对） 马骡 驴骡 * (一)遗传印记 是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源的一对等位基因之间存在功能上的差异。 基因印记过程 印记的去除（去甲基化） 印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早期阶段。 父源将甲基直接去除。 印记的形成（重新甲基化） 印记形成于成熟配子，并持续到出生后。 印记的维持（甲基化维持） 母源甲基化维持失败 * 遗 传 印 记 的 形 成 子代 精子 卵子 印记基因 印记基因 父亲 母亲 印记去除 印记去除 印记形成 配子 基因印记过程来自父方和母方的等位基因 具有不同的甲基化模式 * （二）遗传印记的特点 ①遗传印记基因遍布基因组，50多印记基因聚集成簇形成12个染色体印记区。 ②遗传印记基因的内含子小，雄性印记基因的重组率高于雌性印记基因。 ③印记基因组织特异性表达，如鼠在胰腺中Ins1和Ins2同时表达，在卵黄中Ins1表达。 ④遗传印记在世代传递中可以逆转。 * （三）印记基因及其可能的调控方式 遗传印记是生殖细胞系的一种表观遗传修饰；印记中心（imprinting center,ICs)直接介导了不同亲本来源的印记基因的DNA甲基化模式，并协调遗传印记在发育全过程中的维持和传递。 胰岛素样生长因子2-----父源表达 （insulin-like growth factor,IGF2) H19（非编码RNA）------母源表达 差异甲基化区域----富含CpG岛 (differentially methylated region,DMR) 5′- IGF2 – DMR - H19 - 3′ * 交互易换式印记调节（增强子/染色体屏障调节模式) methyl-CpG binding proteins (MBDs) DMR 隔离子（insulator)----染色质屏障作用 MBDs IGF2 DMR H19 组织特异性增强子 父源等位基因 IGF2 DMR H19 母源等位基因 CTCF CTCF 三、衰老的表观遗传学（不讲） * 第三节 表观遗传学与人类疾病 一、癌症的表观遗传学 低甲基化 甲基化 * 肿瘤生成中的DNA甲基化改变模式： 异常甲基化的两个方面：肿瘤局部相关基因的高甲基化（抑癌基因失活）和肿瘤整体基因组的低甲基化（原癌基因去甲基化激活）。 DNA修复基因的高甲基化 侵袭抑制基因的高甲基化 * 　CpG甲基化导致肿瘤抑制基因转录失活是肿瘤发生的重要机制之一。 高甲基化导致结肠癌、胃癌中hMLH1和Tp53基因沉默。CpG岛异常甲基化关闭p15、p16基因转录表达与肝癌发生相关。 抑癌基因突变 Knudson“二次突变假说” LOH 三条途径 CpG岛高甲基化 loss of heterozygosity (LOH) * 二、免疫疾病的表观遗传学（不讲） 三、脑部疾病的表观遗传学 与表观遗传修饰相关蛋白质编码基因的异常。 Rett综合征——遗传性进行性神经系统疾病 现在Rett综合征的致病基因已经明确，为染色体Xq28区域的MeCP2基因——甲基结合蛋白（methylbinding proteins,MBPs)，识别甲基化CpG岛并与之结合以阻遏基因的转录。 推测： 甲基结合蛋白基因突变会严重干扰表观遗传修饰的正常功能，应当转录静止的基因继续转录 。 * 四、 人类的印记异常类疾病 某个印记基因来自父本时是沉默的，来自母本时是激活的，称为父源印记基因；某个印记基因来自母本时是沉默的，来自父本时是激活的，称为母源印记基因。 印记基因导致疾病的原因： 一是印记等位基因的再活化，即印记丢失（loss of imprinting,LOI); 二是印记基因对应的正常转录表达的等位基因异常造成该基因失活。 * （一）染色体不稳定 脆性X染色体综合症： 患者CGG重复序列拷贝数发生超过320次的全突变时，发生相邻的CpG的异常甲基化，抑制了FMR-1基因的正常表达。 （二）智力发育障碍 * Prader-Willi syndrome, PWS 15q11-13 ； PWS的临床症状主要有肥胖、矮小、轻度智力低下等。 15q11-13区域存在小核核糖核蛋白多肽N基因(small nuclear ribonucleo-protein polypeptide N,SNRPN)等数个印记基因（250kb IC)，而且，这些印记基因都是父源等位基因表达，母源等位基因受抑制。母源印记基因（甲基化）。 * PWS的大部