遗传性脑动脉病与缺血性脑卒中首都医科大学附属安贞医院神课件_1.pptVIP

遗传性脑动脉病与缺血性脑卒中 首都医科大学附属安贞医院神经内科 冯立群 缺血性脑卒中的遗传学背景 多基因遗传：发病的易感性、家族聚集性、高危因素的易感和筛查、环境因素影响。 单基因遗传：肯定为单基因遗传的脑动脉病不多，基因突变的形式多样，表型多为系统受累 遗传背景的研究是探索病因、发病机制及干预的基础。 单基因遗传的脑动脉病 有明确的基因突变 发病年龄多＜50岁 无常见的脑卒中高危因素 动脉病变主要累及脑、视网膜、皮肤、肾等组织。 病变见于小动脉，也可见于大血管。 单基因遗传的脑动脉病 伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病 Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarts and leukoencephalopathy，CADASIL CADASIL 1977年，Sourander与Walinder描述了一种家族遗传性非动脉硬化性、非淀粉样变脑血管病。患者中年起病，以反复发生缺血性脑卒中，逐渐出现多发性脑梗死及痴呆为临床特征。 1993年，Tournier-Lasserve分析法国的2个家系，发现19号染色体Notch3基因突变。同年的巴黎会议上，将该病命名为“伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病”（ CADASIL ） 1996年，Joutel等确定Notch3基因突变导致系统性小动脉病变。 CADASIL 遗传学机制 Notch3基因位于19p13.1- p13.2，含33个外显子，胞外结构域有34个EGF重复片段，所编码的跨膜表面受体蛋白主要表达在血管平滑肌细胞和外膜细胞上。 Ｎ末端是突变好发部位，包括错义突变、缺失和RNA剪切缺陷，已报告150多种基因突变类型，以外显子3、4、5、6错义突变最常见。 突变产生EGF-Like重复序列，生成奇数半胱氨酸残基，使蛋白构象改变，干扰血管平滑肌的生长发育以及与内皮细胞之间的相互作用和信息交流。 在Notch3基因突变的小鼠上已经观察到上述改变。 CADASIL 临床特点： ▲中年发病，AD遗传 ▲多45岁前发病，病程20～30年， 平均死亡年龄60～70岁。 ▲反复皮质下缺血性卒中、假性球麻痹、进行性血管性痴呆、偏头痛和精神症状为主要表现。  CADASIL ▲偏头痛：首发早于卒中约10年，20～30%有先兆，此时或之前基底节和皮质下白质可见MRI长T1长T2信号。 ▲多发性皮质下梗死：40～50岁初发，TIA或皮质下梗死，颞、顶、额叶白质、基底节和丘脑多发，易见多种腔隙性脑梗死。 ▲进行性血管性痴呆和精神障碍：文献报告，31%患者表现为进行性痴呆， 20%患者精神异常。 ▲其他：癫痫、周围神经病、眼及心肌受累等。 CADASIL MRI改变特点 ▲大脑皮层下腔隙灶（SLLs）出现最早（敏感性59%　特异性100%），为扩大的Virchow–Robin间隙。 ▲皮层下及侧脑室周围对称融合的T2及FLAIR高信号，颞、额、顶叶为主，枕叶少见。为融合的SLLs+DSM+未液化的梗死灶。 ▲双颞极皮层下对称性长T2信号—“O，sullivan征”，出现早，有特征性（敏感性89%，特异性86%）。 ▲内囊前肢受累早，内囊前肢+外囊+前部额桥束相连的长T2信号—“人字征”。 CADASIL MRI改变特点 ▲皮层下长T1长T2 信号的囊状病灶—“黑洞征”。 ▲直径1~2mm的长T1长T2 圆形病灶聚集—“胡椒壶盖征”（Pepperpot appearance)，意义同SLLs。 ▲胼胝体全层受累 ▲幕下结构受累晚，发生次序为桥脑、中脑、延髓，小脑极少受累。 张金平等，中华放射学杂志，2008, 24,2 2:169 2004年安贞医院神经内科CADASIL病例 MRI和CT CADASIL 病理改变 皮肤活检特异性100％，敏感性45％，Notch3基因单克隆抗体免疫组化染色特异性100％，敏感性96％。 软脑膜和脑内直径200~400um小动脉中层平滑肌透明变性，动脉壁纤维增生，内弹力层破裂，Virchow–Robin间隙扩大。 特征性病理改变为嗜锇颗粒（GOM）沉积于小动脉的基底膜上，沉积物呈PAS阳性，电镜下为电子稠密物质聚集，脑血管、皮肤、肌肉或神经活检均可发现。  2004，安贞医院神经内科CADASIL病例 ：腓肠神经活检HE及电镜 2004，安贞医院神经内科CADASIL病例，电镜GOM沉积 2004，安贞医院神经内科CADASIL病例，电镜GOM沉积 CADASIL 可疑的CADASIL （Possible）诊断标准 ①50岁后发病，早期主要是记忆力下降； ②反复发生症状不持久的脑卒中发作，轻度情感异