镇静催眠药和抗癫痫药课件.pptVIP

神经系统 ;第五章 镇静催眠药和抗癫痫药 （ sedative-hypnotic and antipileptics)(P74);第一节 苯二氮卓类催眠镇静药;二、苯二氮卓类药物的作用机制;（二）GABA受体 GABA实际是一种微管蛋白（Tbulin）， 三种亚性： GABAA、GABAB、GABAC，而脑内主要是GABAA。 GABAA受体由5种亚基(?、?、?、?、?)组成（主要存在于脑部）。5种亚基围绕成中空的氯离子通道。在?亚基上有GABA结合点，在其它部位有调节GABA受体氯离子通道的其它结合点(苯二氮卓类、巴比妥类、印防已毒素、类固醇、兴奋剂)。; 当上述物质与相应结合点结合后，可引起受体构象变化，从而影响受体与GABA的亲和力及氯离子通道的氯电导。 BZ位点在?亚基上，BZ类药物与其结合后，可增强GABAA受体与GABA的亲和力，增加氯通道的开放频率，从而增强GABA的作用 。 巴比妥类结合位点在氯通道上。当巴比妥类与相应位点结合后，即可使氯通道开放，又可延长氯通道开放时间。 印防已毒素与位于氯通道上的相应位点结合后则可阻塞氯通道。;3 苯二氮卓类药物的作用机理;苯二氮卓类药物的代谢;三、苯二氮卓类药物的发展和构效关系;苯二氮卓类药物的构效关系;2 A环上7位有吸电子基团增加活性;C环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ＊ 其他取代基无论引入到3’或4’位，均使活性降低。;②B环 ＊ B环是活性必需结构; ＊ 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团; ＊ 2－位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降; ＊ 1, 2位拼合三唑杂环，代谢稳定性提高，与受体亲和性提高，药物活性显著提高。 ＊ 3位引入羟基使毒性下降; ;②B环 ＊ 4, 5位双键是药效团，双键饱和后，活性下降; ＊ 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低; ＊4, 5位双键是药效团，拼合杂环形成前药，减慢开环代谢，可提高活性。;6、生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用;代表性药物——西泮和唑仑类;地西泮（Diazepam）（精II）;二氮卓类药物的理化性质;合成方法;奥沙西泮（Oxazepam）（精II）;水解反应;合成方法;艾司唑仑??Estazolam）（精II）;理化性质;合成方法;第二节 非苯氮卓类GABAA受体激动剂（Nonbenzodiazepine GABAA Agonists;吡咯酮类（Pyrrolidones）;佐匹克隆（Zopiclone）;佐匹克隆（Zopiclone）;合成方法;二、咪唑并吡啶类;二、咪唑并吡啶类;酒石酸吡唑旦（ZolpidemTartrate，精II）;唑吡旦代谢;合成方法;;第三节 抗癫痫药（Antiepileptics);抗癫痫药种类Antiepileptics;3 药学性质 1）作用：镇静，催眠，抗惊厥，抗癫痫； 2）副作用：有药物依赖和成瘾性； 耐药性：用量不断增加； 过量：呼吸抑制作用;2）弱酸性，成钠盐，溶解在NaOH中 3）水解：碱性or高温：制剂为粉针 4）与AgNO3成难溶盐（P107） 5）与吡啶和CuSO4溶液生成络合物---显色 巴比妥：紫色；硫巴比妥：绿色;1）C-5上两H必须被取代，才有效。 2）R1，R2可以为烷烃，烯烃，芳烃等， CR1+ CR2=4~8，比较合适，有较好的LgP； 3）在-NHCO-引入甲基，脂溶性增加； 4）2位C=O变为S=O，脂溶性增大，起效快，作用时间短。;6、合成方法;代谢;5、代表药物;合成：特殊。课本P88;2. 巴比妥类同型物（Homotypical Drugs of Barbiturates）;2 乙内酰脲类及其同型抗癫痫药;结构类型;苯妥英钠(Phenytoin Sodium) 化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione;三、二苯并氮杂卓类抗癫痫药亚氨氏类（Iminostilbenes）;卡马西平的合成路线;四、GABA类似物（Analogues of GABA);脂肪羧酸类（Carboxylic Acid);磺酰胺类抗癫痫药;化学名： 7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 ;思考题：1 掌握结构式和名称：巴比妥酸、苯巴比妥、异戊巴比妥、地西泮、奥沙西泮、羟安定、艾司唑仑、三唑仑、