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蛇床子素生物学活性与作用机制研究进展 　　摘要：蛇床子素是一种天然香豆素类化合物，具有保护肝脏、保护神经、抗癌、抗骨质疏松、抗炎等生物学活性。综述了蛇床子素的分子细胞学作用机制的最新研究进展，以期为深入探究其在疾病治疗方面的应用提供依据。 　　关键词：蛇床子素；香豆素；生物学活性；作用机制 　　中图分类号：R282.71；R966 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2013）18-4313-06 　　蛇床子素为7-甲氧基-8-（3-甲基-2 -丁烯基）香豆素（图1），是已知的一种具有多种药理学和生化活性的天然化合物，具有潜在治疗疾病的作用[1]。天然蛇床子素主要存在于14种伞形科和17种芸香科植物中。蛇床子是中国长期以来用于治疗男性功能障碍的一种中药，其主要有效成分为蛇床子素[2]。蛇床子素具有独特的结构特征，如C-7位的甲氧基、C-8位的3-甲基-2-丁烯基等，这些都是非常重要的活性基团[3，4]。蛇床子素已经被证明具有抗癌[5]、抗氧化[1]、抗炎和免疫调节[6，7]等活性。同时它还具有保护肝脏[8]和保护神经[9]的作用，也可抑制绝经后骨质疏松症[10]，并改善脂质代谢[11]。蛇床子素具有多种多样的药理学作用，最近已受到广泛的关注，这使其可成为新药开发中非常有前景的天然先导化合物。本文针对这几方面的生物学活性进行了简要综述。 　　1 蛇床子素的生物学活性及作用机制 　　1.1 抗癌作用 　　蛇床子素已被证明具有预防和治疗癌症的特性。Fujioka等[12]对伞形科植物中具有抗细胞增殖的活性成分进行了筛选，结果表明，蛇床子素对人体胃腺癌（MK-1）、人类子宫癌（HeLa细胞）和小鼠黑色素瘤（B16F10）的体外细胞系等均具有抗细胞增殖活性，其ED50分别为82.7、53.0和61.3 μg/mL。PC3和DU145为激素非依赖型的人前列腺癌细胞系，蛇床子素（100 μmol/L）可对其表现出较弱的抗增殖活性，但呈显著性差异，其抑制率分别为25.0%和34.0%。以同样的浓度，蛇床子素对小鼠白血病L1210细胞株表现出强烈的抗增殖活性，其抑制率达（65.4±10.4）%[13]。有研究表明，蛇床子素是中药蛇床子中具有抗肝星状细胞（HSC-T6）的纤维化活性的主要有效成分。浓度在100 μmol/L时，蛇床子素可抑制HSC-T6的增殖活性（细胞存???率高达31%）、降低胶原蛋白的表达量至24.5%，达到显著性水平，且呈时间、浓度依赖性，其可能的机制是通过干预细胞的增殖，而非细胞毒性作用[14]。 　　Yang等[15]研究发现，蛇床子素对肿瘤细胞株表现出强烈的细胞毒性作用，在给药24 h后人白血病HL-60、P-388、HeLa细胞和大肠癌CoLo 205等细胞系的IC50值分别为14.9、9.3、31.7、29.9 μg/mL。蛇床子素可诱导HL-60细胞系发生凋亡小体、DNA碎片，并促进PARP的降解。蛇床子素对原代培养的正常宫颈成纤维细胞具有低毒作用。体外研究表明，蛇床子素可抑制HeLa细胞生长，在24和48 h后其IC50值分别为77.96、64.94 μmol/L，呈时间和浓度依赖性。其可能是通过诱发DNA片段化和激活PARP致使细胞凋亡发生[16]。体内模型研究表明，以30 mg/kg剂量的蛇床子素给药，每天1次，P-388 D1致癌的CDF1小鼠的存活天数可延长9 d（ILS%=37）[17]。 　　李好好等[17]研究发现，蛇床子素体外对小鼠肺腺癌LA795细胞生长抑制率为53.8%，对人肝癌Bel-7402细胞生长抑制率为35.9%，IC50值分别为81.3、134.8 μg/mL，作用48 h比24 h的细胞生长抑制率要高。 　　通过伤口愈合和细胞穿透试验，蛇床子素可抑制乳腺癌细胞（MCF-7和MDA-MB 231细胞系）的迁移和侵袭。荧光素酶和酶谱分析表明，蛇床子素可有效地抑制基质金属蛋白酶2（MMP-2）启动子及其酶的活性（表1），这可能是蛇床子素抑制细胞迁移和入侵的机制之一[5]。FASN已被证明在人许多实体瘤中具有表达，目前FASN也被确认为癌前病变的生物标记之一。HER2（或称为Neu或ErbB2）在乳腺癌前病变有表达，并可上调FASN的表达。在HER2过度表达的乳腺癌细胞中，蛇床子素可有效地抑制FASN表达，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡[18]。郭保凤等[19]发现蛇床子素、补骨脂素和丹皮酚在最佳配伍比例10.00∶7.78∶6.67时对乳腺癌MDA-MB-231BO细胞的生长具有抑制作用，有效抑制其侵袭，其机制可能与抑制TCG-β1基因的表达有关。此外，蛇床子素还可抑制Akt和mTOR的磷酸化[18]。 　　组蛋白去乙酰化酶（HDACs）在染色质改造和基因