药物基因组学与个体化给药_PPT课件.ppt

* * * * * * * 阿兹海默氏病（老年性痴呆） * 阿兹海默氏病（老年性痴呆） * 氯吡格雷需要在肝脏对其进行代谢活化，主要的代谢酶是CYP2C19，当CYP2C19等位基因变异导致功能缺失，使得使用该药的至少有30%出现反应低下。 氯吡格雷medco研究结果，氯吡格雷与质子泵抑制剂同用会显著增加患者主要心血管病事件。 药物基因多态性的分类 药物基因多态性的分类 疾病通路基因多态性 除药物代谢过程中出现的基因突变外，导致疾病的致病基因本身发生突变，也同样可以导致机体对药物的反应发生变化。例如Alzheimer’s病（AD），当病人的基因表型为ApoE4等位基因，出现这种基因通常预示着可能患AD，且预后很差。美国进行的一项研究表明，ApoE4基因也与机体对他可林（tacrine）的治疗反应相关，即如果病人携带ApoE4基因，则经过他可林治疗后80％的病人的病情会得到改善。反之，如果病人不携带该基因，经过他可林治疗后则有60％的病人病情出现恶化，但是到目前为止其具体机制尚不清楚。 药物基因学的应用 在新药开发中的应用 药物基因组学根据不同的药物效应对基因分类，有可能大大加速新药开发的进程。 1. 药物基因组学可以直接加速新药的发现。 2. 增加新药的通过率。 3. 重新估价未通过药审的新药。 4. 影响新化学实体的作用。 5. 减少参试人群数量 药物基因学的应用 1.由于基因组学规模大、手段新、系统性强，药物基因组学可以直接加速新药的发现。另外，由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及将其迅速应用于群体以及流行病遗传学，可以大大推进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）机理的基础研究。其研究成果可以为制药工业提供新的药物作用靶点。总而言之，在新药的设计、发现及成功应用中，充分认识到基因变异对药物效应及生物效应的影响是非常重要的。用药物基因组学原理开发新药，生产更有效的诊断和治疗药品已经引起有关部门和企业的高度重视。 药物基因学的应用 2.对于每一个药物来说，大约有10%～40%对人无效，对百分之几或更多的人有副作用。如果制药公司利用药物基因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群的话，其成功率就会高得多。 药物基因学的应用 3.试验中失败的药物都有可能“推倒重来”。已被淘汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些病人有很好疗效的药物。如果对这类药物配上基因标签，表明对某类人群有效，那么应用基因芯片技术对特定人群的前期基因诊断，可能有助于新药的开发。如果历史上在临床试验中失败的80%化合物中任何一小部分获得批准的话，即使仅适用于选择的人群，这也将对这种药品开发的全部费用的分摊产生重大影响。通过基因检测鉴定一种特殊产品对某类病人将是安全而有效的，可能为该产品在市场上提供竞争优势。 药物基因学的应用 4.在新药临床前研究中，由于遗传的变异可能影响新化学实体（New Chemical ntities, NCE）的作用。美国FDA已起草有关条款规定NCE临床前的研究应包括遗传效应对药物代谢的影响。 药物基因学的应用 5.设计临床试验时可以筛选代表性人群，甚至改变现有的临床试验模式。Ⅲ期临床试验是新药临床试验过程中花销最大的阶段，上千人的临床试验，如果能事先知道他们可能对药物反应的话，如代谢酶的基因型，试验的时间表就可以大大缩短。药物基因组学在新药临床试验中的应用同样引人注目，即对药物有效或毒性变异的预测试验中，用以筛选病人。经过药物效应基因突变筛选的受试者可以加强临床试验的统计学意义，可以用更少的病例数达到所需的统计学意义，这样可以大大节约时间和费用。 个体化给药 目前传统的药物是针对病人人群的平均反应，其模式是“one size fit all”。而事实上个体对药物反应存在差异。对于个体的病人要确保药物的安全性、有效性和个体化的合适剂量，需要个体化给药。药物基因组学可以针对不同的基因型“量身定做”药物，从而将药物的药效充分发挥而不良反应减少到最小。 个体化给药 肿瘤个体化给药 5-氟尿嘧啶(5-Fu)是临床上最广泛使用的肿瘤化疗药物之一。临床应用和多项研究结果表明，由于5-Fu药物代谢基因多态性，以5-Fu为基础的化疗策略在不同个体之间存在较大的个体差异。二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)是5-FU代谢的限速酶，在其分解代谢中起关键作用。DPYD功能缺陷一方面可以提高活性5-FU代谢产物的浓度，但同时也会产生严重的毒性不良反应。而胸苷酸合成酶(TS)表达水平影响5-FU的疗效，TS高表达的结直肠癌患者比低表达者生存期短