医药卫生化学药物制剂处方及制备工艺研究的技术要求及常见问题分析.pptVIP

一、处方研究的一般原则 对已批准生产，但未明确其适用的具体给药途径的辅料，若用于注射剂、滴眼剂、体内植入剂等制剂的，应在内控标准中增加检查项目或提高相关的限度要求。对这些剂型所用辅料制订的内控标准，建议经省级药检所复核。 * 一、处方研究的一般原则 (3) 对一些特殊情况，需考虑在制剂质量标准中对辅料做相应要求。例如静脉输液剂中将氯化钠或葡萄糖等作为等渗调节剂，质量标准中应规定其含量及鉴别。 * 一、处方研究的一般原则 4.辅料的用量要合理 应了解辅料用于已上市产品的给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围。对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性。 * 一、处方研究的一般原则 制剂中辅料一般不应显示药理活性，对具有一定药理活性的辅料，如：抗氧剂L-半胱氨酸（参与细胞的还原过程和肝脏内磷脂的代谢）；稳定剂枸橼酸（具有抗凝血作用）应明确其不显示药理活性的量，其用量应控制在该量之下。 * 一、处方研究的一般原则 又如：在静脉注射剂中常使用的金属离子络合剂依地酸二钠（Disodium Edetate，又名乙二胺四醋酸二钠盐）及依地酸二钠钙（Calcium Disodium Edetate，又名乙二胺四醋酸钙二钠盐）。因有关于依地酸二钠可与钙离子结合生成可溶的络合物引起钙离子减少的报道，因此，静脉制剂中使用依地酸二钠有可能会导致血钙的下降。故需密切关注和严格控制静脉给药制剂中依地酸二钠的用量。 * 一、处方研究的一般原则 从FDA辅料数据库得知：有27个静脉注射小针中EDTA－2Na的参考用最为0.005％～0.2％，2个静脉注射小针中EDTA－2Na（无水物）参考用量为0.01％～0.5％，20个静脉输注用产品中 EDTA-2Na 参考用量为0.00368％～1.0％。建议：静脉给药制剂，尤其是输液产品中如使用金属离子螯合剂，首选依地酸二钠钙。如必须使用依地酸二钠，需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙下降的程度及其可能引发的临床方面的问题；对依地酸二钠单次绝对用量的合理性，药品适应证及其给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析，必要时可能还需要提供相应的研究资料加以证明。 * 一、处方研究的一般原则 再如：皮肤局部外用制剂处方中随意加入樟脑、冰片等成分，这些成分本身具有一定的药理活性，会引起药品疗效发生改变。如某单位按化学药品注册分类的第6类申报的一软膏剂治疗真菌感染，研发者在处方中加入了占处方总量2％的樟脑。经检索发现，樟脑醑为2％～10％的樟脑乙醇溶液在临床上用于骚痒性皮肤病，神经痛等的治疗。由于该软膏处方中樟脑的用量已经达到药用浓度，故药理作用就发生了变化。 * 一、处方研究的一般原则 （三）处方的研究考察要全面 对处方的研究与考察是在处方设计的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计，做进一步优化。 考察评价指标包括：制剂基本性能评价、稳定性评价以及适当的动物体内实验。 如：粒径及粒径分布是脂质体制剂处方筛选的重要指标。释放度是口服缓控释制剂性能的关键指标，建议多作时间点，绘制完整的释药曲线。 * 二、制剂工艺研究的一般原则 （一）制备工艺的选择 在选择适宜剂型的基础上，应综合考虑剂型的特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标等因素，来选择适宜的制备工艺。 1．考虑剂型的因素 制备工艺是基于具体剂型的。通过对所选剂型常用制备工艺的分析，并结合药物的特点，选择适宜的制备工艺。老常规制备工艺不能满足需要，则需对工艺进行改进，或自行研究新工艺。制备工艺的设计和选择还应充分考虑工艺放大过程中的可延续性。 * 二、制剂工艺研究的一般原则 如片剂的常用制备工艺有： （1）湿法制粒工艺：最常用的片剂制备工艺，但不宜用于对湿热不稳定的药物 （2）干法制粒工艺：用于热敏性物料及遇水易分解的药物 （3）直接压片：工艺简便、工序少、适用于对湿热不稳定的药物，但对物料的流动性、可压性要求高 （4）干式颗粒压片：对湿热敏感不宜制粒，且压缩成型性差的药物，也可用于含药较少物料 （5）双层片：用于复方制剂、缓控释制剂等 * 二、制剂工艺研究的一般原则 胶囊剂的常用制备工艺有： (1) 粉末直接填充：工艺简便，但要求物料有较好流动性 （2）颗粒填充：用于流动性不佳的物料 （3）小丸填充：制备缓控释胶囊 例：分散片的工艺，控制其质量的关键因素之一是必须