论文-骨桥蛋白在前列腺癌细胞生物学行为中的作用.pptVIP

骨桥蛋白在前列腺癌细胞生物学行为中的作用 沈阳军区赤峰医院肿瘤科 吕红梅 骨桥蛋白概述　 骨桥蛋白概述 1979年Senger等首次报道一种与恶性转化有关的一种包含RGD(精-甘-门冬氨酸)整合素结合区的磷酸化糖蛋白与肿瘤的关系,称之为转化相关性磷酸蛋白。后来Franzen等从骨组织中分离出一种磷酸蛋白,其特性与Senger等发现的磷酸蛋白相似,因其是细胞在骨基质中的产物，并能在细胞与基质中的矿质形成一种桥连，人们将其命名为OPN。OPN最早发现于骨基质和牙齿中，后来一些学者在肾、内耳、蜕膜、胎盘、平滑肌、被激活的T细胞、巨噬细胞等不同的组织细胞中也发现了OPN，因此OPN也曾被称为44kD骨酸蛋白、PP69、骨延蛋白1、尿蛋白，早期T淋巴细胞活性1(Eta-1)、分泌的磷蛋白1SPP-1)、骨唾液酸蛋白1(BSP-1)、44 kD骨磷蛋白和2αR。自1986年以来,相继克隆了大鼠OPN、人OPN、小鼠OPN、猪OPN、牛OPN、鸡OPN和兔OPNcDNA。近年来,OPN作为一种新型的细胞因子,在早期细胞免疫应答、肉芽肿炎症、肿瘤发生及转移中的作用倍受关注。（以下叙述中均以OPN代替骨桥蛋白） 骨桥蛋白在前列腺癌细胞生物学行为中的作用 一、骨桥蛋白的分子生物学特征 二、骨桥蛋白生物学活性与肿瘤的关系 三、骨桥蛋白与前列腺癌细胞的生长、侵袭行为关系 三、骨桥蛋白与前列腺癌细胞的生长、侵袭行为关系 1.OPN-PI3K/ILK-AKT通路 2.OPN-整合素αvβ3-COX-2/PGE2通路 2.OPN-整合素αvβ3-COX-2/PGE2通路 ShaliniJain等研究发现，无论是体内动物实验或体外前列腺癌细胞模型（PC-3），OPN均可通过作用于前列腺癌细胞表面整合素受体αvβ3对PKCα/c-Src/IKK/NF-κB信号通路进行调控，进而促进COX-2介导的PGE2生成和金属蛋白酶-2（MMP-2）激活。还发现COX-2可通过自分泌和旁分泌的方式调节前列腺癌发生、前列腺癌细胞存活和血管再生能力。通过给予移植PC-3肿瘤细胞的裸鼠口服塞来昔布抑制COX-2活性，或使用特异性PGE2受体拮抗剂阻断其与PC-3细胞株表面特异性受体相结合，发现移植肿瘤的生长能力、体外培养的癌细胞存活力、侵袭能力均明显受抑制。在高级别前列腺癌标本中发现OPN和COX-2的表达均显著升高，且与基质中金属蛋白酶-2（matrixmetalloproteinase-2，MMP-2）的表达、血管再生能力呈正相关。 2.OPN-整合素αvβ3-COX-2/PGE2通路 由此可见OPN可以诱导PGE2生成和MMP-2的激活，促进前列腺癌的进展；亦可调控COX-2/PGE2诱导前列腺癌血管再生。 3.OPN-整合素αvβ3-突起侵入足通路 四、骨桥蛋白与前列腺癌的转移 四、骨桥蛋白与前列腺癌的转移 1.OPN对前列腺癌转移效应的临床观察 2、OPN参与前列腺癌转移的分子机制 2、OPN参与前列腺癌转移的分子机制 Desai等对PC-3细胞株，过表达OPN的PC-3细胞株，整合素受体RGD序列突变的PC-3细胞株，无OPN表达的PC-3细胞株进行比较研究，发现过表达OPN的PC-3细胞株较其他细胞株在多核巨细胞、核因子κB受体活化因子配体（Receptoractivatorofnuclearfactor-κBligand，RANKL）表达、CD44表达、CD44/MMP-9相互作用、MMP9活力及细胞迁移能力方面均显著增加。对过表达OPN的PC-3细胞株使用二碳磷酸盐化合物处理后发现上述细胞、蛋白表达及生物学效应均出现显著性的下调。结果表明二碳磷酸盐化合物抑制甲羟戊酸途径，阻止小GTPase异戊烯化，减弱Rho信号通路中GTPase活性，可以下调CD44/MMP-9的相互作用、MMP-9激活/分泌功能以及细胞迁移能力。由此可见，CD44表达是前列腺癌细胞转移和MMP-9激活的重要因素，上述信号通路及MMP-9激活的调节因子都可能成为治疗前列腺癌的靶点。 2、OPN参与前列腺癌转移的分子机制 整合素αvβ3结合OPN-RGD区域后可以引出细胞转移、侵袭的信号。αvβ3和CD44受体可以粘附至骨微环境中的OPN蛋白的表面，从而介导前列腺癌细胞转移至骨。Chellaiah等研究发现OPN缺陷致CD44表面表达减少可导致破骨细胞功能障碍，而破骨细胞存活是依赖Erk1/2信号通路，前列腺癌转移后，破骨细胞的生产和活性增加可以导致过多的骨质丢失，表明OPN参与转移性前列腺癌溶骨过程。 五、OPN与前列腺癌的预后 五、OPN与前列腺癌的预后 Forootan等通过蛋白印记分析和免疫组织